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2009年未来的重磅炸弹药物点评

作者：网络来源时间：2009-06-27 点击：1222 来源：网络来源

处于后期研发阶段的药物中哪些具有成为“重磅炸弹级”药物的潜力？一直以来都很难预测。曾经受到高度评价的肥胖治疗药利莫那班(rimonabant，Acomplia)、血脂调节药torcetrapib和吸入型胰岛素Exubera仅仅增加了未来的不确定性及不可预测性。在过去几年中，随着制药业的业务模式逐渐从“重磅炸弹型”品牌向小型、专科型品牌转变，具有潜力的“大牌”药物阵容也在日渐萎缩。     但是，不管怎样，在2008年制药业研发线上，还是出现了一些闪光点——有5个在研药物有望于2009年或其后获得美国FDA的上市批准，并且年销售额峰值具有冲破10亿美元大关的潜力。这5个品种分别是骨质疏松症治疗药denosumab、肺炎疫苗PCV-13、失眠治疗药almorexant、急性冠状动脉综合征治疗药普拉格雷（prasugrel）以及非小细胞肺癌治疗药ASA-404。 骨质疏松症治疗药denosumab     Denosumab是特异性靶向RANK配体的药物中首个进入后期临床研究阶段的完全人源化单克隆抗体。RANK配体是破骨细胞调节中必不可少的细胞因子。本品通过靶向作用机制将可能对破骨细胞活动的各个阶段起到抑制作用，其作用正得到开发。本品的开发者安进公司（Amgen）对于本品成为两个治疗领域中的“重磅炸弹级”药物充满信心，这两个治疗领域分别为骨质疏松症和癌症相关适应证。     据悉，安进正在积极开发本品制剂，从而使对本品的期望向现实转变。公司正在研究将本品用于一系列骨丢失疾病，包括绝经期后骨质疏松症、风湿性关节炎以及接受激素剥夺（hormone ablation）疗法的前列腺癌或乳腺癌患者的骨丢失。此外，本品还有可能延缓各期癌症的骨转移并抑制和治疗骨组织破坏。     Lazard Capital Markets的分析师认为，本品用于骨病的三种适应证将给安进带来巨大商机。如果本品能在2009年第3季度获得美国FDA的上市批准，分析师们预计，本品今年将有望获得9200万美元的销售额，其明年的销售额就有望达到6亿美元。     2008年12月，安进向FDA提交了关于本品的生物制品上市申请，其申请批准的适应证为：绝经期后骨质疏松症的预防和治疗、正接受激素剥夺疗法的前列腺癌或乳腺癌患者骨丢失的预防和治疗。此外，安进也将在欧盟、瑞士、加拿大和澳大利亚提交本品用于这些适应证的上市申请。     安进向FDA提交的上市申请中包括来自6项Ⅲ期临床研究的资料。这些临床研究入选的患者共计超过11000例。两项在绝经期后骨质疏松症患者和前列腺癌患者中进行的关键性Ⅲ期临床研究证明，本品可减少骨折的发生。所有6项研究均显示，本品可增加所有受检骨骼部位的骨矿物质密度。     来自一项直接比较（head-to-head）双盲Ⅲ期临床研究的资料显示，之前接受默克公司（Merck & Co.）阿仑膦酸钠（alendronate，福善美，Fosamax）治疗的患者在接受本品治疗后，骨密度得到显著提高。如此结果在以往从某一双膦酸盐转用其它药物的研究中从未报道过。 这    项替换双膦酸盐的研究证明，与阿仑膦酸钠相比，每6个月一次皮下注射本品可使所有受检测部位的骨矿物质密度显著增加。在首要研究终点，本品与阿仑膦酸钠相比，可显著增加全髋关节的骨矿物质密度。在所有次要研究终点，包括腰椎、股骨颈骨、髋关节大转子和1/3桡骨的骨矿物质密度，本品与阿仑膦酸钠相比可使骨矿物质密度显著增加。     安进公司研发部门执行副总裁Roger M.Perlmutter博士表示：“（上述）这些资料连同来自一项独立的直接比较Ⅲ期临床研究（此项研究报告，与每周一次口服疗法相比，患者更愿意接受每年两次的皮下注射治疗）的资料表明，本品有望成为一种受欢迎的新型治疗选择。”     据悉，全球共有2亿人受到绝经期后骨质疏松症的影响，而骨质疏松症可能会给患者带来破坏性后果。在美国，每2名50岁及以上的妇女中就有1人在其一生中会出现至少1次骨折，而在那些发生骨折的人中，1/3的人会在骨折发生的1年内发生其他部位的骨折。美国医疗卫生系统每年用于骨质疏松症相关骨折的费用超过200亿美元，相当于心血管系统疾病和哮喘相关支出的总和。     在美国，前列腺癌是男性中最常见的癌症，而乳腺癌是女性中最常见的癌症。前列腺癌和乳腺癌患者通常会接受激素剥夺疗法，而此类疗法可导致患者骨量下降并使骨折风险上升。目前，对于接受激素剥夺疗法的前列腺癌或乳腺癌患者的骨丢失尚没有获得批准的疗法。 肺炎疫苗PCV-13     PCV-13是惠氏公司（Wyeth）在研的13价肺炎球菌结合疫苗，与该公司的7价肺炎球菌结合疫苗Prevnar相比，本品有望给婴幼儿带来更广泛的保护以抵抗肺炎球菌的侵袭。来自一项关键性研究和另外3项Ⅲ期临床研究的资料显示，由于本品含有Prevnar中的所有7个血清型肺炎链球菌，在预防侵袭性肺炎球菌性疾病时，本品可达到Prevnar的效果；此外，本品还含有全球范围内发现的另外6个血清型肺炎链球菌，因此其可提供的保护范围较Prevnar更广泛。     Prevnar适用于婴儿和学步期幼儿的自动免疫接种，以预防疫苗覆盖的7个血清型肺炎链球菌引起的菌血症和脑膜炎等严重侵袭性疾病。这7个血清型肺炎链球菌菌株包括4型、6B型、9V型、14型、18C型、19F型和23F型，是导致儿童罹患上述这些严重疾病的最常见菌株。2007年，Prevnar的销售额达到24.44亿美元。     而在研疫苗PCV-13则包含了13个最常见的肺炎球菌血清型，除了Prevnar中所含的7个血清型外，还包括另外6个可引起更严重后遗症或侵袭性疾病的血清型，分别为1型、3型、5型、6A型、7F型和19A型。本品和Prevnar均含有一种已经在儿科疫苗中使用了20年之久的免疫载体蛋白CRM197。     惠氏制药疫苗研究和开发部门执行副总裁Emilio A Emini博士指出，基于已知的肺炎球菌血清型流行情况，本品所预防的范围估计可覆盖到全球婴幼儿中发生的92%的肺炎球菌所致侵袭性疾病。考虑到全球范围内严重肺炎球菌性疾病的负担，本品有望带来更广泛的保护。     惠氏预计于2009年一季度在美国提交本品用于儿科的上市申请，并同时（或有可能更早）在全球范围提交本品用于儿科的申请。惠氏同时也将本品开发用于成人，目前在全球范围处于Ⅲ期临床研究中，预计于2010年提交相应注册申请。     肺炎球菌性疾病不仅威胁儿童，同时也侵犯成人，可导致严重疾病和死亡。肺炎球菌性疾病是一类疾病，均由肺炎链球菌所致，除了肺炎和中耳炎还包括菌血症/败血症和脑膜炎。最近一段时间，肺炎链球菌血清型中的19A型（本品中已包含）在全球许多地区的流行率出现上升势头，而且该型肺炎链球菌通常对抗生素耐药。     根据世界卫生组织（WHO）的资料，肺炎球菌性疾病是5岁以下儿童中头号可用疫苗预防的致死性疾病。鉴于肺炎球菌性疾病带来的沉重负担而疫苗的疗效则已被证实，WHO建议全球范围内将Prevnar优先纳入国家儿童免疫接种计划。WHO指出，如果其他可提供更广泛预防保护的肺炎球菌疫苗问世，对于改用新疫苗是否会有帮助，各国应考虑给予评估。     Decision Resources的分析师们认为，本品和诺华公司(Novartis)开发的疫苗MenB是目前研发线上最有成功希望的疫苗。分析师们预计，至2022年，这2个疫苗的最高销售额合计可超过40亿美元。他们预测，在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本市场，MenB和本品的最高销售额将分别达到20亿～25亿美元。一旦上市，MenB将成为首个用于预防B群脑膜炎球菌感染的疫苗。在发展中国家，B群脑膜炎球菌感染是引起脑膜炎的重要原因。     Decision Resources的分析师指出，在成熟市场，肺炎球菌和脑膜炎球菌所致疾病以及人乳头状瘤病毒感染将成为未来15年中最具价值的疫苗领域。     Decision Resources分析师Hemali patel博士认为，最近几年成功商业化的两个“重磅炸弹级”疫苗——惠氏公司的Prevnar和默克公司（Merck & Co.）的宫颈癌疫苗Gardasil，已经激起了公众对疫苗的兴趣。这两个疫苗已经成为了最佳范例，展示了疫苗开发项目如何提升公众对哪些疫苗可预防某些疾病的知晓度，也展示了疫苗开发项目如何有效覆盖目标人群。（未完待续） 失眠治疗药almorexant     Almorexant将有可能成为失眠治疗药市场的一剂“强心针”，一旦本品获得上市批准，就将有助于扭转失眠治疗药市场萎靡不振的现状。本品是瑞士生物制药公司Actelion公司原研的一阿立新（orexin）受体拮抗剂，目前处于Ⅲ期临床研究中，将有可能成为此类药物中首个用于原发性失眠治疗的产品。2008年7月，葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）与Actelion达成协议，获得了在全球范围（除日本以外）合作开发和上市本品的授权。     本品的Ⅲ期临床研究项目名为“使用阿立新受体拮抗剂almorexant恢复正常生理睡眠”（REstore normal physiological Sleep with The Orexin Receptor antagonist Almorexant，简称Restora），于2008年二季度初开始入选患者，本品首项用于原发性失眠的研究即为该Ⅲ期临床研究项目的一部分。此次研究入选700例患者，对照组患者服用的是赛诺菲-安万特公司（Sanofi-aventis）的失眠治疗药酒石酸唑吡坦（zolpidem tartrate，Ambien）。研究结果有望于2009年第二季度公布。     葛兰素史克与Actelion公司一样对阿立新受体拮抗剂的巨大潜力充满信心。阿立新是下丘脑产生的神经肽，有助于调节睡眠-觉醒周期。新型阿立新受体拮抗剂类药物将有助于降低或消除现有失眠治疗药相关的某些不良反应。Almorexant具有口服活性，可穿透血脑屏障，能够对阿立新受体产生短暂的可逆性的阻断。     作为合作的一部分，葛兰素史克获得了在全球范围内共同开发和商业化本品的授权。而原研公司Actelion将继续主导后续开发项目以及本品用于首项适应证原发性失眠的注册工作。在投入费用中，葛兰素史克负担40%。     本品还将被研究用于其他与阿立新相关的疾病，葛兰素史克和Actelion公司将平均分摊这些研究的支出费用。此外，两公司还将平均分担在全球主要医药市场合作上市本品的成本费用，并将平分所获收益。在新兴医药市场，葛兰素史克拥有上市本品的独占权，而Actelion公司则会分得本品销售收益。Actelion公司首席执行官（CEO）Jean-Paul Clozel表示，随着与葛兰素史克合作的展开，公司认为其选择了一位能够综合理解本品价值的忠实的合作伙伴，这种合作使得本品在睡眠障碍疾病中的应用和公司的增长轨迹都为之一新。     根据Datamonitor公司分析师的分析，由于在美国市场上，失眠治疗药中的主导产品酒石酸唑吡坦受到非专利药竞争的强烈冲击，导致全球七大主要药物市场上失眠治疗领域呈现低靡势态， 2007年销售额猛降12%，只有41亿美元。但Datamonitor分析师认为，随着新型失眠治疗药在全球七大市场的上市，这种衰退情形不会持续多久，该领域将于2009年重新获得增长动力，到2017年有望增长至69亿美元。     Datamonitor分析师预计，本品将成为失眠治疗药市场的主要驱动器，并将在2017年成为“重磅炸弹级”产品。这一预期高于以往的预测，因为考虑到Actelion公司联合了葛兰素史克共同销售本品。分析师认为，两者的合作将充分实现本品的潜在商业价值。 急性冠状动脉综合征治疗药普拉格雷     普拉格雷（prasugrel）是日本第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）与其日本合作者Ube Industries Ltd.合作开发的一在研口服抗血小板药物。目前第一制药三共株式会社正在与礼来公司（Eli Lilly）合作，将本品开发用于通过接受冠状动脉扩张术控制病情的急性冠状动脉综合征患者。此类患者接受冠状动脉扩张术后，为了保持冠状动脉的扩张，通常需要后续置入支架治疗。     本品通过阻断血小板表面的P2Y12二磷酸腺苷受体，从而抑制血小板激活作用，继而达到抑制血小板凝集的作用。血小板凝集可以导致动脉阻塞，并进一步引起心脏病发作或中风，而抗血小板药物则可以阻止血小板凝集或粘附在一起。     急性冠状动脉综合征主要包括心脏病发作和不稳定心绞痛。在美国，每年有逾140万人受到该病影响。在欧盟国家，可引起急性冠状动脉综合征的冠心病是最常见的致死因素，每年可导致超过74.1万人死亡。     当动脉变得狭窄或者被胆固醇或脂肪沉着体阻塞而不能向心脏输送足够血液时，就会发生冠状动脉疾病。在一些病例中，血凝块可部分甚至完全阻止心脏的血液供应，从而导致急性冠状动脉综合征。     在2009年2月3日的一个咨询委员会听证会期间，美国FDA心血管和肾脏药物咨询委员会对本品进行了审评。在2008年9月26日，最初的《处方药使用者收费法》终止日期到来时，美国FDA尚未完成对本品新药申请的审评工作。对此，礼来公司全球注册事务执行副总裁Jennifer Stotka表示，考虑到大型而完整的申请，这一拖延并不让人感到吃惊。     2008年12月18日，欧洲药品管理局（EMA）的欧洲人用医药产品委员会（CHMP）给出了积极意见，建议批准本品用于接受经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者预防动脉粥样硬化性血栓事件。欧盟委员会一般会在欧洲人用医药产品委员会给出建议后2～3个月内作出是否批准一个新药的决定。2009年2月23日，礼来和第一制药三共株式会社宣布本品获得欧盟委员会的上市批准，商品名为Efient。     本品在欧洲的上市申请资料中，包括了来自多项临床研究的数据，其中一项研究为直接比较优效性研究，该研究共入选13608例接受经皮冠状动脉介入治疗的患者，研究对照氯吡格雷（clopidogrel，波立维，Plavix/Iscover）评价了本品在减少患者动脉粥样硬化性血栓事件方面疗效和安全性。赛诺菲-安万特公司（Sanofi-aventis）和百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）共同销售的血小板抑制剂氯吡格雷2007年的销售额合计达80.8亿美元。     对该优效性研究结果的亚组分析显示，对比氯吡格雷，本品可以使糖尿病患者和确诊为急性冠状动脉综合征患者的心脏病发作减少约40%。此外，接受本品治疗的糖尿病患者比接受氯吡格雷治疗的患者在心血管死亡、非致死性心脏病发作和非致死性中风方面的综合发生率（即首要评估终点事件发生率）降低了30%。在非糖尿病的患者，本品治疗的结果也优于氯吡格雷，本品治疗组的首要评估终点事件发生率为9.2%，氯吡格雷治疗组为10.6%。     在糖尿病患者亚组中，心血管事件的减少与降血糖治疗（使用或不适用胰岛素）无关。研究显示，本品的治疗使此类患者首要评估终点事件心血管死亡、非致死性心脏病发作和非致死性中风方面的相对风险显著下降——接受胰岛素治疗的患者下降37%，接受非胰岛素降血糖治疗的患者下降26%。研究还显示，本品的治疗可以使糖尿病患者的支架血栓发生率显著降低，与氯吡格雷相比，本品可使患者发生支架血栓的相对风险下降达48%。     Fitch Ratings的分析师认为，礼来公司的研发产品线显得比较单薄，而本品确是其研发线中的闪光点，本品蕴含着巨大潜力。分析师们表示，2010～2013年礼来将面临拳头产品专利到期引起的危机，而本品的成功上市以及在近期推进一些颇有前景的新在研药物进入后期研究阶段正是礼来所需要的。2011年，礼来的“重磅炸弹级” 抗精神病药奥氮平（olanzapine，再普乐，Zyprexa）将可能失去市场独占权(不包括儿科用药独占权)。 非小细胞肺癌治疗药ASA-404     ASA-404(以前为AS-1404)是一种小分子肿瘤血管破坏剂，是本类药物中的首个成员，其作用靶点为给肿瘤提供营养的血管，可以选择性地切断肿瘤供血，并最终导致大面积的肿瘤细胞坏死，因此本品颇具开发前景。     本品由Cancer Research Technology公司和Antisoma公司开发用于实体瘤的治疗。2007年4月，诺华公司（Novartis）与Antisoma公司达成协议，获得了在全球范围开发和上市本品的独占权，从而壮大了其抗肿瘤药的后期研发线阵容。     2008年12月，《英国肿瘤杂志》（British Journal of Cancer）刊出了本品用于非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究结果。来自这项研究的积极结果为推进本品进入Ⅲ期临床研究结果的开发提供了支持。在该研究中，73例初治非小细胞肺癌患者随机接受本品加标准化疗或单用化疗。研究结果显示，本品治疗组患者的中位生存期为14个月，而对照组8.8个月，这意味着本品组患者的死亡风险较对照组低27%。而且，患者对本品具有较好的耐受性。     目前，本品的一项关键性的双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究正在20个国家进行。该研究共入选1200例未接受过治疗的局部晚期或转移（IIIb/IV期）鳞状或非鳞状非小细胞肺癌患者。研究将评价本品（1800mg/m2）作为一线疗法联合紫杉醇（paclitaxel）+卡铂（均为注射用药）治疗21天，共6个周期的治疗效果，其首要终点为总存活数。     此外，本品的另一项独立的Ⅲ期临床研究也在进行中，该研究入选900例经初始治疗后仍复发的IIIb/IV期小细胞肺癌患者。研究将评估本品（1800mg/m2）作为二线疗法与多西他赛（docetaxel）联合用药的疗效。     本品的Ⅲ期临床研究均由诺华公司执行，研究结果将用于支持本品在全球范围的上市申请。预计本品在欧洲和美国用于非小细胞肺癌的上市申请将于2011年提交。     非小细胞肺癌是全球发病率最高的癌症之一。目前，用于本病的有效治疗方法严重匮乏，治疗需求无法得到满足，该领域的潜在商机也因此而增加。诺华正拓展本品的临床研发项目，以使本品能够适用于多种肺癌，同时也将考虑将本品开发用于其他癌症的治疗。

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