| <DIV align=center><B>伏立康唑药物相互作用与处理对策</B><B></B></DIV>
<DIV>伏立康唑是合成的第2代三唑类广谱抗真菌药，为氟康唑的衍生物，通过抑制真菌中细胞色素P450介导的羊毛固醇14α-去甲基化酶，使真菌细胞膜麦角固醇的生物合成受阻，以致细胞内重要物质摄取受影响或流失而使真菌死亡，主要用于侵袭性曲霉菌病、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染、足放线病菌属及镰刀菌属引起的严重感染以及免疫缺陷病真菌感染的治疗。体外人肝微粒体试验表明，伏立康唑不仅是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物，也是其抑制剂，其中对CYP2C19的亲和力最高。因此，这3种酶的底物、诱导剂和抑制剂，尤其是CYP2C19基因型和（或）与调节CYP2C19或CYP3A4活性的药物合用，很可能对伏立康唑的血药浓度产生影响。</DIV>
<DIV><B>一、可能导致伏立康唑血药浓度降低的药物</B><B> </B></DIV>
<DIV>1 <B>利福平和利福布汀</B> 抗结核药利福平和利福布汀通过增加CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9酶的活性或提高P糖蛋白（P-gp）的表达，从而参与到众多代谢型和非代谢型药物之间的相互作用。虽然2种物质在体外显示出相近的诱导作用，但利福平在体内却是一个更有效的诱导剂。需要强调的是，利福平除了具有酶诱导作用之外，还具有酶抑制剂作用。口服伏立康唑（200mg，bid，2wk）的健康男性合用利福平（600mg，qd，2wk）或利福布汀（300mg，qd，2wk）可显著降低伏立康唑稳态血药浓度，其AUC分别降低了95.5%和78.2%。另有资料显示，在合用利福平时，双倍剂量的伏立康唑也不能恢复到无利福平时的c<SUB>max</SUB>、AUC水平，利福平与伏立康唑合用可导致伏立康唑浓度降低、利福平浓度上升至毒性水平。结合相关资料的提示信息，伏立康唑与利福平联合应用属禁忌，而与利福布汀合用也应尽量避免。</DIV>
<DIV>2 <B>苯妥英</B> 健康志愿者重复给予苯妥英（300mg）可使伏立康唑（200mg，bid，14d）的AUC、C<SUB>max</SUB>分别降低70%、50%，与苯妥英合用所致伏立康唑浓度的减少，需将每12h静脉给药剂量增加到5mg.kg<SUP>-1</SUP>或口服给药剂量增加到400mg才能弥补。同样，重复给伏立康唑（400mg，bid，10d）可使苯妥英在健康志愿者的AUC、c<SUB>max</SUB>分别提高80%、70%。因此，并用时应严密监测苯妥英的血药浓度，适当增加伏立康唑的维持剂量。</DIV>
<DIV>3 <B>抗艾滋病病毒药物</B> 已有资料表明，伏立康唑可抑制蛋白酶抑制剂（PIs）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的代谢。反过来，PIs如卡托那韦、沙奎那韦、氨普那韦和奈非那韦也抑制伏立康唑的代谢，而NNRTIs既能抑制也能诱导伏立康唑的代谢，如依发韦仑。因此，伏立康唑与PIs、NNRTIs合用属禁忌，如确实需要，需密切监测抗病毒药物的毒性。</DIV>
<DIV>4 <B>卡马西平与长效巴比妥类</B><B> </B> 卡马西平与长效巴比妥类均是CYP诱导剂，也可通过诱导CYP活性，加速伏立康唑的代谢，显著降低其血药浓度，临床上也应避免同时服用。</DIV>
<DIV><B>二、可能导致伏立康唑血药浓度增加的药物</B><B> </B> </DIV>
<DIV>1 <B>大环内酯类</B> 研究表明，大环内酯类药物虽是不可逆性肝药酶抑制剂，但对伏立康唑的药动学影响较小，并用时无需特别处理。</DIV>
<DIV>2 <B>西咪替丁和雷尼替丁</B> 西咪替丁在体外可抑制数种CYP同工酶（CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5和CYP1A2），与之相比，雷尼替丁只是一个较弱的CYP抑制剂。12名健康志愿者同时口服西咪替丁（400mg，bid，8d）和伏立康唑（200mg，bid，7d），测得伏立康唑在稳态时的AUC<SUB>0~12h</SUB>、c<SUB>max</SUB>分别增加了23%和18%。从用药的安全角度讲，这个增幅并无太大临床意义。口服雷尼替丁（150mg，bid）对伏立康唑的血药浓度影响也不大，合用时不必调整剂量。<SUB></SUB></DIV>
<DIV>3 <B>茚地那韦</B> PURKINS等研究表明，31名健康志愿者同时口服茚地那韦（800mg，tid）和伏立康唑（200mg，tid），结果发现2种药物在稳态下的药动学均无有意义的改变，因此，这2种药物合用则不必作剂量上的调整。</DIV>
<DIV>4 <B>奥美拉唑</B> 奥美拉唑体外实验显示它对CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4都有抑制作用。WOOD等研究了18名健康志愿者同时给予口服伏立康唑（200mg，bid）和奥美拉唑（40mg，qd），结果伏立康唑稳态血药浓度增加了40%，但不具有临床意义，故一般推荐伏立康唑维持原剂量。</DIV>
<DIV>5 <B>其他常用药物</B> 伏立康唑与磺酰脲类、长春碱、钙通道拮抗剂和大多数HMG-CoA还原酶抑制剂等合用时，伏立康唑的药物浓度可能会增加，必须加强观察。</DIV>
<DIV><B>三、药动学可能因伏立康唑而改变的药物</B> 伏立康唑主要通过对酶或转运体的诱导或抑制作用，从而对并用药物的药动学产生影响。研究表明，伏立康唑抑制CYP3A4的代谢能力比酮康唑和伊曲康唑弱一些，其主要代谢物N-氧化物抑制CYP2C9、CYP3A的能力比抑制CYP2C19的能力强。NIWA等报道伏立康唑（也包括氟康唑和伊曲康唑）在浓度为3.49mg．L<SUP>-1</SUP>时对肝微体内CYP1A2、CYP2D6和CYP2E1的活性无抑制作用。</DIV>
<DIV>1 <B>他克莫司</B> 他克莫司是一种免疫抑制剂，其毒性作用尤其是肾毒性与动力学改变密切相关。一名肝脏移植病人联合使用伏立康唑（200mg，bid）和他克莫司（2mg，bid），结果他克莫司的C<SUB>max</SUB>增加了10倍（从2.3g.L<SUP>-1</SUP>到23.4g.L<SUP>-1</SUP>）。因此，合用伏立康唑时，需减少他克莫司的剂量并监测血药浓度或密切观察不良反应。</DIV>
<DIV>2 <B>西罗莫司</B> 西罗莫司是一种口服免疫抑制剂，吸收不佳，生物利用度约为15%，西罗莫司经CYP3A4代谢并由P-gp转运，部分以代谢产物的形式由胆汁途径消除。SADABA等研究发现，3位病人同时使用西罗莫司（0.75~4mg，qd）与伏立康唑（200mg，bid），结果西罗莫司比标准化单剂量给药时的血药浓度增加了5.2~12.9倍（即从3~7.4g.L<SUP>-1</SUP>到12.8~29g.L<SUP>-1</SUP>）,具有引发危及生命反应的潜在可能，故这2种药联合给药也属禁忌。</DIV>
<DIV>3 <B>环孢素</B> 环孢素经由CYP3A4介导的生物转化而消除，环孢素口服生物利用度低且易变，这与P-gp相关的肠内首关效应有关。ROMERO等研究表明唑类药物对环孢素的首关效应影响不大。另一项研究中，一名14岁病人停用伏立康唑后，环孢素的c<SUB>max</SUB>从0.154~0.184mg.L<SUP>-1</SUP>下降到0.056~0.111mg.L<SUP>-1</SUP>。因此，若开始用药时即联用伏立康唑，建议将环孢霉素的剂量降低一半，同时整个治疗过程也必须严密监测环孢素的血药浓度。</DIV>
<DIV>4 <B>芬太尼</B> 芬太尼主要经CYP3A4代谢。SAARI等研究表明，伏立康唑与静脉用芬太尼合用，可使芬太尼的清除率降低23%，AUC增加1.4倍，两者合用需谨慎，尤其是伏立康唑与长效芬太尼合用时，应加强对芬太尼血药浓度的监测，因为芬太尼血药浓度的增高有发生呼吸抑制的危险。</DIV>
<DIV>5 <B>奥美拉唑</B> 健康志愿者在应用奥美拉唑（40mg，10d）的同时重复给伏立康唑（400mg，bid，1d，然后200mg，bid，7d），则可使奥美拉唑的AUC、C<SUB>max</SUB>分别提高4倍和2倍。合用时建议奥美拉唑剂量减半。另外，伏立康唑亦可抑制其他一些作为CYP2C19底物的质子泵抑制剂的代谢，从而导致这些药物血药浓度的增加。</DIV>
<DIV>6 <B>华法林</B> 华法林是CYP2C9底物。PUIKINS等以17名健康志愿者为对象，通过测量凝血酶原时间来研究口服伏立康唑（300mg，bid）与华法林（30mg，单剂量）之间的相互作用。在给药后36h和48h之间测得PT的平均最大变化值是8s（安慰剂）至17s（伏立康唑），这可能是伏立康唑在动力学机制上抑制华法林的生物转化造成的。合用时，应减少华法林的用量，同时必须监测PT。</DIV>
<DIV>7 <B>咪达唑仑</B> 咪达唑仑主要由CYP3A4酶代谢。SAARI等研究显示，伏立康唑能使口服咪达唑仑的C<SUB>max</SUB>和AUC分别增加3.8倍和10.3倍，生物利用度可从31%增加到84%。伏立康唑极大地改变了咪达唑仑的药动学，建议两者合用时要适时监测咪达唑仑的血药浓度，必要时调整用量。</DIV>
<DIV>8 <B>地高辛</B> 在12名健康志愿者中进行的试验表明，伏立康唑（200mg，bid）不改变地高辛（0.25mg，qd）稳态时的药动学，两者合用无需特殊处理</DIV>
<DIV>9 <B>其他一些</B><B>CYP3A4</B><B>酶底物</B> 伏立康唑禁止与CYP3A4底物麦角生物碱类（麦角胺、二氢麦角胺）、泼尼松龙、特非那定、匹莫齐特、奎尼丁、美沙酮合用，因其可使上述药物血浓度增高，并可能出现相应的毒性症状。</DIV>
<DIV><B>小结</B><B> </B>伏立康唑与其他药物并用时，并用药物通过对酶或转运体的作用增加或降低伏立康唑的药物浓度，这可能会导致抗真菌治疗的失败；同时，伏立康唑对并用药物药动学的影响也很大，尤其是本身治疗指数较小的药物若与伏立康唑联合用药，可能会导致毒性水平增大。现在已有数个有意义的相互作用见诸报道。另外，由于伏立康唑体内代谢呈非线性药动学特性，且伏立康唑的主要代谢酶CYP2C19也呈现出遗传多态性，白人和黑人中弱代谢者的比例为3%~5%，而亚洲人中弱代谢者的比例为15%~20%，个体差异可达100倍。目前情况下，若能在应用伏立康唑时进行常规血药浓度监测，无论从有效性、安全性还是经济上讲，对抗真菌治疗可能会起到积极的作用。</DIV>
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<DIV> <B>摘自</B><B>《中国新药与临床杂志》2009年第6期</B></DIV>
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