浙江省医院药事管理质控中心网-非甾体抗炎药用药决策

合理用药

不良反应

新药前沿

药物治疗

首页 >> 合理用药 >> 新药前沿

非甾体抗炎药用药决策

作者：tzzk 时间：2010-01-18 点击：607 来源：中国医学论坛报

<DIV align=center> </DIV> <DIV>NSAID是仅次于抗生素的第二大类临床常用药物，是风湿科、骨科、疼痛科的主流药物。临床医师要重视并防范其常见副作用，也要认识少见但严重、甚至可能致死的副作用。 一、不良反应</DIV> <DIV>1、胃肠道与心血管     NSAID胃肠道安全性是一个百年难题，而心血管安全性则是随选择性NSAID上市才逐渐被认识。选择性NSAID胃肠道安全性高，但心血管安全性较低；非选择性NSAID恰恰相反；低选择性NSAID胃肠道与心血管安全性相对适中。     4项荟萃分析后总结，服用非选择性NSAID者发生各种胃肠道不良事件的危险度（OR）或相对危险度（RR）为2.7～5.4。另一项以上消化道出血为终点的荟萃分析也报告，与安慰剂相比，服用NSAID者RR值为4.3。仅服非选择性NSAID而未加用阿司匹林或质子泵抑制剂(PPI)者，胃肠道事件发生率＜1例/100人-年，而服用选择性NSAID者风险降低40％；加用PPI后，两种NSAID胃肠道事件风险均降低15％～20％；合用阿司匹林，两种NSAID胃肠道事件发生率可达1.6例/100人-年，选择性NSAID胃肠道安全优势丧失。     既往＜2个心血管危险因素者服用NSAID后，其心血管事件发生率＜1例/100人-年；而对于高龄男性、患心血管疾病或存在多个危险因素者，其心血管事件发生率可达3例/100人-年。不同药物间心血管危险性可能存在较大差异。     接受阿司匹林治疗、有心血管风险和低胃肠道风险的患者，可单独使用萘普生或萘普生联合PPI；而接受阿司匹林治疗、有心血管风险和高胃肠道风险者，无论使用非选择性或选择性NSAID，均应加用PPI。但患者个体情况与总体风险存在差异，应根据情况个体化用药。 2、肾脏      选择性与非选择性NSAID均有肾毒性，主要表现为肾前性氮质血症、低肾素性醛固酮减少症、高血压、钠潴留、急性间质性肾炎、肾病综合征等，但在普通人群该副作用发生率远低于胃肠道反应。NSAID致肾前性氮质血症主要通过抑制前列腺素，影响其对肾有效灌注的调节。肾灌注有下降趋势者（如心功能不全、低蛋白血症、老年人等），可出现水肿、高血压、急性肾功能衰竭等。 3、中枢神经系统      NSAID中枢神经系统副作用不常见。各种NSAID都可引发无菌性脑膜炎，其中布洛芬所致者报告较多。老年人使用吲哚美辛还可能出现精神病及其他心理状况改变。 4、血液     NSAID对血液系统最主要的影响是抗凝。非选择性NSAID抑制血小板环氧合酶（COX）-1，减少血栓素A2释放，抑制血小板聚集，其与抗凝剂或阿司匹林联用会明显延长出血时间。但选择性NSAID不影响血小板功能，所以在NSAID治疗利大于弊时，选择性NSAID可用于接受抗凝治疗的患者，但需要严密监测。手术前后需使用NSAID者应首选选择性NSAID。应用NSAID者出现贫血时首先应考虑胃肠道出血或失血。     NSAID导致骨髓抑制非常罕见。既往认为苯丁唑酮会导致再生障碍性贫血。双氯芬酸可导致粒细胞缺乏症，但发生率非常低。 5、高血压      高血压是NSAID常见副作用。或许与药物种类和剂量相关，可能在NSAID相关心血管病发生中起一定作用。笔者经验表明，选择性NSAID对血压的影响似略高于非选择性NSAID。 6、呼吸系统     部分患者服用NSAID或阿司匹林后出现哮喘或鼻炎发作，或呼吸疾病恶化，后者与呼吸道黏膜炎症、进展性鼻窦炎、鼻息肉病及哮喘有关。其机制可能是前列腺素合成减少，嗜酸性粒细胞和肥大细胞合成半胱氨酰白三烯增多。     选择性NSAID上市十年以来，尚未出现类似阿司匹林所致呼吸系统疾病恶化的病例，这提示呼吸系统疾病患者使用昔布类药物可能是安全的。例如尼美舒利主要特点就是没有阿司匹林样呼吸系统副作用，可被安全用于呼吸系统疾病患者。 7、肝脏      NSAID较少出现肝毒性，多数药物肝毒性表现为肝酶水平轻微增高。在选择性NSAID中，罗美昔布上市不久就因严重肝毒性[2例死亡，2例需肝移植，可逆转氨酶升高（超过正常上限3倍）者高达2.6％]退市。尼美舒利可导致严重肝损害，20世纪90年代后期，尼美舒利在欧洲较多被用于治疗关节炎。关节炎患者多、用药剂量大、疗程长，尼美舒利潜在的肝毒性逐渐显现。由于其对关节炎镇痛作用不强，而肝毒性较其他NSAID明显，所以不主张将其用于治疗关节炎。但其对一些非感染、非肿瘤性发热和（或）炎症具有特殊疗效，对控制韦格纳肉芽肿症状有良好作用。 8、皮肤黏膜      NSAID易致皮肤损害。据估计临床27%的药疹由NSAID导致。皮损多较轻微，多是麻疹样皮疹，及时停药后数日可消失，也可表现为固定型药疹、多形红斑、假卟啉症、光敏感等。     西方资料显示，接受NSAID治疗的幼年特发性关节炎患者中，假卟啉症发生率高达10％～12％，多见于萘普生治疗者，低龄和白色人种也是危险因素。     黏膜损害可导致消化道出血、呼吸衰竭、食管狭窄、角膜浑浊等，偶可见史蒂文斯-约翰逊综合征（一种重症多型红斑，患者全身皮肤黏膜广泛红斑、大疱、糜烂、坏死）。若未及时停药及采用糖皮质激素等治疗，患者死亡率很高。</DIV> <DIV>二、非选择性和选择性NSAID     NSAID主要通过抑制环氧合酶(COX)、阻断前列腺素合成发挥抗炎作用。COX有两种亚型，COX-1在正常组织中表达,使前列腺素水平维持相对恒定以保证细胞正常活动；COX-2主要在炎症细胞中表达，促进炎症反应和组织损伤。非选择性NSAID可抑制2种COX，抑制COX-2可发挥抗炎作用，抑制COX-1则表现为各种副作用。选择性NSAID只抑制COX-2, 药理活性与不良作用有效分离。 三、用药决策兼顾安全性、疗效和药物经济学     合理的用药决策要兼顾药物的安全性、疗效和药物经济学，而不是盲目选用最新的选择性NSAID。选择性NSAID价格远高于非选择性NSAID，而疗效并无优势。患者对不同NSAID治疗反应不同，当患者对某种药物无反应时可尝试其他药物。对于出现药物不良反应危险较低的患者，首选便宜药物，并给予最小有效剂量。 1、NSAID与对乙酰氨基酚：治疗骨关节炎疼痛何为首选     ACR和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）骨关节炎（OA）治疗指南均建议，将对乙酰氨基酚作为治疗OA疼痛的一线药物，无效时才考虑使用NSAID。二者选择的重点在于是否存在炎症：如果患者有关节肿胀或关节腔积液，应首选NSAID，而非对乙酰氨基酚。 2、选择性与非选择性NSAID：疗效相似，谨慎选择     临床试验提示，选择性和非选择性NSAID在减轻疼痛和改善功能方面疗效相似。大量研究表明，选择性NSAID塞来昔布与非选择性NSAID在减轻OA患者疼痛和改善活动功能方面无差异。短期研究的荟萃分析表明，接受塞来昔布（200～400 mg/d）治疗的患者中，因疗效不佳而中途换药的比例略高于应用非选择性NSAID者。但新型选择性NSAID依托考昔的适应证直指急性期痛风性关节炎，其疗效确有优势。   从经济学角度看，对胃肠道高风险的患者，昔布类可能是一个好的选择；在至少有1个NSAID相关胃肠道不良反应事件危险因素的患者中，使用选择性NSAID是经济合理的；但在没有危险因素的年轻患者中使用选择性NSAID，其成本效益比远远超过可接受的限度。 3、NSAID联合小剂量糖皮质激素：疗效提高，副作用降低     笔者经验表明，在抗炎镇痛治疗过程中应联合使用NSAID与小剂量糖皮质激素。     小剂量糖皮质激素（泼尼松5~10 mg/d）具有良好的抗炎作用及较好的胃肠道安全性。因此，对于较严重的关节炎，与其盲目加大NSAID的剂量，不如将其与小剂量糖皮质激素联合使用。只要疗程不太长，早８时口服小剂量激素、晚间口服长效NSAID的方案很少出现明显副作用，并且具有良好的疗效。 四、 ACR白皮书推荐意见     1、疗效：当一种NSAID对缓解关节炎疼痛无效时，可尝试其他NSAID，因为患者对不同药物的治疗反应不同。如患者出现NSAID不良反应的危险较低，首选最小有效剂量的便宜药物，因为剂量小则安全性高。目前尚无证据表明某种NSAID的疗效优于另一种。     2、副作用：服用阿司匹林或有胃肠道出血危险因素的患者在使用NSAID时，应加用米索前列醇或质子泵抑制剂，它们能降低胃肠道出血风险。有中高度心血管风险且服用小剂量阿司匹林患者如需持续服用NSAID，初始治疗应选用对乙酰氨基酚或萘普生。间断使用萘普生或使用小剂量萘普生也可能导致心血管不良反应。接受小剂量阿司匹林治疗的患者在应用NSAID时应避免持续服用布洛芬，因为阿司匹林与布洛芬相互作用可降低心血管保护作用。肝肾功能不全患者慎用NSAID。肝脏疾病患者避免使用双氯芬酸。接受抗凝治疗或患血小板减少症者避免使用NSAID，否则增加出血危险。</DIV> <DIV align=right>摘自《中国医学论坛报》</DIV> <DIV align=center>                                                            三门县人民医院</DIV>

返回>>>