病例分享

患者基本情况 患者男性，18岁，学生。既往体健。2007年体检发现，乙肝病毒表面抗原（hbsag）阳性，伴乏力、纳差16天，诊断为乙肝病毒e抗原（hbeag）阳性慢性乙型肝炎（中度），乙肝病毒（hbv）血清标志物（酶免法）： hbsag（+）、hbeag（+）、抗-hbc（+）；hbv dna水平 8.25×106 copies/ml；丙氨酸氨基转移酶（alt）345 u/l；天冬氨酸氨基转移酶（ast） 102 u/l。患者有乙肝家族史，其母与兄为慢性hbv携带者。

肝、胆、脾超声：慢性肝实质受损表现；肝穿：g3s1。

治疗 确诊后给予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽保肝降酶，恩替卡韦（etv，0.5 mg，qd）抗病毒治疗（因患者即将参加高考，不接受干扰素治疗）。

2007年10月，查hbv dna水平＜500 copies/ml，肝功能正常，hbv血清标志物结果同前，此后一直口服etv抗病毒治疗，并维持hbv dna不可测及肝功能正常。

2009年10月，查hbv血清标志物（化学发光法）：hbsag 2618.3 iu/ml、hbeag 473.4 s/co，患者表示希望短期内完成治疗，故改用聚乙二醇干扰素α-2a（peg-ifnα-2a）180 μg联合etv（0.5 mg，qd）抗病毒治疗。

2010年10月，停用etv，继续peg-ifnα-2a治疗。2011年10月，治疗结束。停药后按0、1、6方案注射重组酵母乙型肝炎疫苗（每次60 μg，共3次）。

点评

这是1例hbeag阳性的慢乙肝且有乙肝家族史病例，经口服etv抗病毒治疗2年，能维持hbv dna不可测及肝功能正常，但hbeag未能阴转。遂改为联合peg-ifnα-2a治疗，随后发生hbeag的血清转换，s抗原滴度显著下降。治疗至1年时维持hbeag的血清转换而停用etv，继续干扰素治疗。半年后出现s抗原阴转，继续治疗半年后停用干扰素。改为乙肝疫苗标准免疫方案注射后出现hbsag血清学转换。

在核苷（酸）类似物（na）经治患者中，如何实现免疫控制？

慢性乙型肝炎（chb）治疗的目标和终点

chb是一种与免疫紧密相关的病毒感染性疾病，治疗的目标与终点均以持久免疫控制为基础。理想的治疗终点为hbsag消失或血清学转换，达到临床痊愈。满意终点为hbeag/抗-hbe的血清学转换。现实的治疗终点为获得血清hbv dna的持续抑制。

常用治疗药物及其

特点

目前chb的抗病毒治疗药物主要有两大类，一类是干扰素，包括普通干扰素与聚乙二醇干扰素，以免疫控制为主。由于干扰素可以发挥直接抗病毒活性与免疫激活的作用，在应用干扰素治疗尤其是用聚乙二醇干扰素治疗的患者中，在48~96周的疗程内，有相对较多的患者可以实现持久的免疫控制，即hbeag/抗-hbe的血清学转换甚或hbsag的消失或血清学转换。另一类为na，以长期抑制hbv为主，在相对有限的疗程内不易实现持久的免疫控制，多数患者在2年左右的治疗后仅能够获得hbv dna的持续抑制，即达到现实的治疗终点，仅获得病毒的持续抑制，没有免疫控制能力的改善，95%以上患者会在停药3~6个月内复发，因此需要长期用药。

na经治患者的免疫控制

在na经治患者中，有无可能实现持久的免疫控制而安全停药，是目前临床实践中的一个亟待解决的焦点问题。

目前已有一些有前景的探索性新方法，如近期来自中国与欧美的的研究均提示，对于经na治疗后获得持久病毒抑制且hbeag甚至hbsag有明显下降的患者，转换或联合聚乙二醇干扰素治疗，可以明显提高hbeag/抗-hbe的血清学转换甚或hbsag的消失或血清学转换，从而实现持久的免疫控制，安全停药。

对于na经治的hbeag 阳性的chb患者，其在停药反弹后用聚乙二醇干扰素再治疗，亦可以提高hbsag 血清学阴转率，进而提高抗病毒治疗的疗效。

难治性chb优化治疗的思考

chb是一种难治性病毒感染慢性疾病。对于有hbv活跃复制的活动性chb患者，有效的抗病毒治疗可以预防和延缓肝硬化肝癌的发生发展。但是目前两大类抗病毒药物的总体疗效均不尽人意。各种na在中国的研究表明，在etv、拉米夫定治疗hbeag阳性的chb患者中，其1年后hbeag血清转换率仅为15%、18%（源于不同的研究，非头对头），干扰素类药物中peg-ifnα-2a是目前公认的hbeag转换率比较高的药物（1年，32%）且疗效持久（停药后1年，持续应答率86%）。

可以看出，无论是应用何种药物，单独抗病毒治疗均不能对所有的患者发挥很好的疗效。

临床上，对于接受干扰素（48周标准疗程）或na（3年以上）抗病毒治疗后未能获得满意的治疗终点（即hbeag血清转换）的患者，被视为难治性乙型肝炎。越来越多的研究发现，对于难治患者或应答不佳者，可以采取延长疗程的方法提高疗效。国内巫善明教授、谢尧教授进行的研究均发现，延长聚乙二醇干扰素的疗程（≥96 周）可明显提高患者血清学应答率；对于接受na治疗的chb患者，如果未发生耐药，其血清学应答率亦将随着用药时间的延长而增高，因此通过延长疗程可使部分患者达到满意或理想的治疗终点和目标。

开展序贯或联合治疗

鉴于peg-ifnα-2a与na的作用机制及优势侧重各不相同，二者的适时联合/序贯使用可提高乙型肝炎的抗病毒疗效。

在武汉同济医科大学宁琴教授牵头的一项多中心、随机对照、开放性临床研究（osst研究）中，将etv（0.5 mg/d）治疗1~3年未能实现hbeag血清学转换，但取得了部分应答（即hbeag定量＜100 peiu，hbv dna＜1000 copies/ml）的e抗原阳性chb患者200例，随机分为两组，a组采用etv/长效干扰素联合的序贯治疗方案，即peg ifn（180 μg/ml，qw）与etv联合治疗8周后停用etv，继续使用干扰素至48周，对照组b组继续使用etv治疗48周。结果显示，与对照组b组相比，a组患者表现出较高的hbeag血清学转换率（15.09%对6.12%）以及hbsag消失率（13.21%对0%）。

同时发现，在a组基线hbeag阴转同时hbsag定量<1500 iu/ml的患者中，治疗结束时hbsag消失率达25%。与继续etv治疗组相比，联合/序贯peg-ifnα-2a治疗组患者48周时的hbeag定量下降速度和幅度较大；而两组患者的血清hbv dna定量在研究观察期间无显著差异 。

另外，一项全球性多中心随机试验（ ares研究）也证实了类似的研究结果，即etv用药后再联合聚乙二醇干扰素最终获得理想疗效。

因此，适时联合/序贯治疗为na经治的chb患者获得满意或理想的治疗终点提供了新可能。

加用免疫调节剂

chb的发生和发展与机体免疫状态密不可分，免疫状态决定了疾病进展的阶段，免疫控制是帮助患者恢复健康的关键环节。

对于chb患者，由于机体免疫无法完全控制病毒，共价闭合环状dna （cccdna）长期存在，免疫系统清除病毒的过程反复进行，成为疾病进展的根源，因此致力于免疫重建的etv/ifn个体化联合/序贯抗病毒治疗策略是实现chb疾病持续缓解的关键，基于免疫重建后获得的最大限度的hbsag阴转或血清学转换，将持久抑制病毒复制，使患者有机会获得临床治愈和长期受益。

目前，有临床研究发现，在na经治患者中，干扰素联合胸腺素α1可提高总体应答率，但两者联合应用的疗效尚需大样本随机对照临床试验的验证，且治疗机制有待进一步研究。