自从1987年推出他汀类药物，关于该类药物我们已经积累了丰富的随机临床试验和临床应用数据。胆固醇治疗试验（CTT）协作荟萃分析显示，他汀类药物可降低主要动脉粥样硬化性心血管事件风险，且对心血管系的益处超过治疗风险。他汀类药物目前已有仿制药，治疗更划算。然而，相当数量的患者由于不耐受而停止他汀治疗。“不耐受”是指他汀类药物引发的不良反应，肌肉疼痛、酸痛或无力最常见，通常不伴有肌酸激酶水平显著升高。

所有他汀类药物都可能引起肌病。“肌病”定义为应用他汀类药物治疗的患者出现不明原因的肌肉疼痛或无力，伴有肌酸激酶水平升高超过正常值上限10倍以上。当病例为疑似肌病或其严重形式横纹肌溶解症时，应及时强制性停用他汀类药物。然而，在大型长期临床试验中，他汀组和安慰剂组肌肉不良事件发生率相似，临床意义很小（详见原文图表）。其中包括CTT安慰剂对照试验中非严重肌肉不良事件的荟萃分析，还包括SPARCL（积极降低胆固醇水平预防卒中）试验，由于试验中应用了最大剂量的阿托伐他汀（80mg），因此不能用于荟萃分析，但也被包括在内。

近些年，他汀类药物与心血管预后的临床试验备受关注，试验纳入超过17万例患者，由于不能反映临床实践，因此无法可靠地评估他汀类药物的不良反应。Maningat和Breslow提倡临床试验要“求真务实”，不能为了普遍性而牺牲双盲、安慰剂对照试验的严谨性，例如没有安慰剂对照。有人指出观察性数据也许更能代表真实的临床实践。据报道多达10%~20%的患者发生了最常见的肌肉不良事件，临床医师发现许多患者因不良事件中断他汀治疗。从这个角度，我们试图解释和说明临床试验和临床实践之间的差异。

关于他汀与预后的试验备受争议，这些试验排除了许多临床实践中应该接受他汀治疗的患者，如不太可能坚持长期研究的患者，已知应用具有相互作用的药物者，但在其他方面试验纳入的患者类型广泛。随机纳入CTT荟萃分析试验的患者包括相当数量的女性、老年人和冠心病、卒中、糖尿病或终末期肾病患者。这不是一个使不良事件最小化的群体。

肌肉症状（肌肉酸痛，疼痛或无力）是主观感受，在中老年患者中发生率较高。在HPS研究（心脏保护研究）中，每次随访参与者都会被直接询问肌肉不良事件；无论在哪个治疗组都有1/3患者至少有一次报告了这些症状。在接受他汀治疗患者的须知单上，肌病和横纹肌溶解症的风险在明显位置有提示，临床医生也提醒患者要报告肌肉症状；此外，社交媒体上充斥着他汀类药物不良反应的误导性言论。因此，患者很可能是将一些原有的肌痛症状与他汀不良事件关联在一起了。马萨诸塞州东部一项回顾性队列研究中，107,835名接受他汀治疗的患者中有18,778名（17%）出现了与他汀类药物相关的不良事件（40%为肌肉骨骼系统）。在这些患者中，11,124例患者停止了他汀治疗，6,579例患者重新启动他汀治疗，其中有92%的患者成功地恢复他汀治疗，虽然可能改变了他汀的种类和剂量。高成功率符合他汀不耐受的非药物机制。

最近，一个双盲研究招募了361例因肌肉症状不能耐受至少2种他汀类药物（包括1种他汀的最低剂量）的患者。经过4周的安慰剂导入期，患者被随机分配到前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体Alirocumab组、胆固醇吸收抑制剂依折麦布组、或阿托伐他汀（20mg）组，治疗24周。25例患者（7%）在安慰剂导入期因肌肉不良事件退出，随机分组后Alirocumab组因肌肉不良事件退出的患者占16%，依折麦布组为20%，阿托伐他汀组为22%（P> 0.20），三组分别有82%、75%和75%的参与者没有出现导致退出的任何类型严重不良事件。

本研究为双盲设计，患者因肌肉不良事件而被视为他汀不耐受，各个治疗组因不良肌肉事件退出率相似，大多数患者在不知情时都可以耐受阿托伐他汀。表中的数据资料和临床实践的观察资料均显示，超过90%的他汀不耐受者可以重新开始他汀治疗。这些研究结果表明，他汀不耐受通常不是因为药物的药理作用。这就可以较好地解释他汀不耐受数据——他汀类药物可能导致严重事件，特别是肌肉不良事件；此外，接受他汀治疗的人群本身就可能有肌肉症状。

总之，他汀类药物的临床安慰剂对照试验已经准确地判定了药物的获益和风险。临床医生可以放心，患者大多数不伴有肌酸激酶水平显著升高的肌肉不良事件，都不太可能与他汀类药物的药理作用相关。因果关系问题仍存在争议，最近的一些指南推荐他汀不耐受者应用其他效果较差的治疗方法。然而，由于有证据显示不良事件与药理无关，提倡可以重新恢复他汀治疗（以小剂量起始或更换他汀的种类），通过适当地建议，而使患者正确认识他汀类药物对于肌肉组织的作用。

PCSK9抑制剂可能成为新型降脂药，通过不同的作用机制降低LDL-C水平。但这些新药的花费会远远超过他汀类药物，而且在应用初期缺乏心血管预后和长期、安全性的数据。然而，这些新药对于经大剂量他汀治疗LDL-C水平仍不达标的患者和少数他汀不耐受患者是有价值的。考虑治疗成本和最佳降脂效果，这些新药不应该被用于那些所谓的“他汀不耐受的”患者；不耐受通常是患者的感觉和对于他汀类药物可引起肌肉症状担心的结果，大多数患者是能够耐受他汀类药物的。

编译自：Statin Intolerance: Reconciling Clinical Trials and Clinical Experience. JAMA 2015 Mar 10;313(10):1011-1012