一线兴奋剂类药物，如哌甲酯和苯丙胺制剂被FDA批准用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）、发作性睡病患者。据估计，4.4%的美国成人出现过ADHD的一些症状和障碍。然而，所有兴奋剂处方中只有32%是治疗成年患者的。成年人中兴奋剂被广泛地超适应症使用，包括体重管理、抑郁导致的疲乏、卒中、脑外伤或由于阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）导致的过度嗜睡。这种情况经常与心血管疾病（CVD）病史和风险相关。值得注意的是，OSA和其他形式的睡眠呼吸障碍都会在生理上对心血管系统造成不利影响，诱发心血管疾病和心律失常。

由于心血管不良事件的报告和已观察到的生理效应，兴奋剂药品说明书中警告已患有心脏病或心脏结构异常可能导致猝死、卒中和心肌梗死的患者不要使用。此外，FDA在2011年发布了一个安全公告称兴奋剂产品和托莫西汀不应使用在有严重心脏问题的患者，或者那些血压或心率升高可能会出现问题的患者。下表总结了兴奋剂和兴奋剂类药物，包括FDA参考的药物。目前争论的问题是心血管疾病人群应用兴奋剂的安全性。有心脏病史或易患心律失常的患者使用兴奋剂尚未得到研究。为了说明风险，我们提供了对于兴奋剂和兴奋剂类药物现有证据的解释。

表 兴奋剂和类似兴奋剂药物

中枢兴奋剂作用于脑干觉醒系统和大脑皮层，阻断进入突触前神经元的去甲肾上腺素和多巴胺再摄取，增加其释放到神经元外间隙。循环血液中的儿茶酚胺能激活β1肾上腺素能受体，增加心血管收缩力和心率。而激活α受体会导致血管收缩、血压上升。有研究表明，短时间应用兴奋剂可引起血压(1-6 mmHg)和心率(2-5次/分)显著小幅升高，与哌甲酯每日1次应用一年的结果相同。非中枢兴奋剂托莫西汀是一种治疗ADHD的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，似乎不影响其他的去甲肾上腺素受体和神经递质。尽管如此，短期应用也会出现同兴奋剂类似的血压和心率影响。上述研究排除了患有慢性病或没有描述并发症（如心血管疾病）的受试者。此外，由于样本量不足或临床心血管事件风险的随访时间不足，导致研究缺乏效力。

  兴奋剂对血压和心率的副作用会增加心血管疾病风险。Schelleman等发现，服用哌甲酯可使成人患者猝死或室性心律失常的风险增加1.8倍。哌甲酯的剂量与风险呈负相关，提示二者之间可能不是直接的因果关联。这项研究的局限性包括不可测量的混杂变量导致的非随机设计；哌甲酯治疗（n=43,999）的患者比未服用者（n=175,955）患有心血管疾病的可能性更大；随访时间有限，随访时间中位数仅为60天。尽管如此，研究结论仍不应被忽视。

一项基于人群的回顾性研究纳入超过150,000例使用哌甲酯、苯丙胺或托莫西汀治疗的患者和未接受上述药物治疗者。心血管病患者被纳入其中，调整混杂变量后进行分析，结果显示兴奋剂的使用与心肌梗死、心脏性猝死和卒中之间不相关。然而，研究也存在一些局限性，由于缺乏关于危险因素的完整数据，不能排除存在风险的小幅升高。一项类似的研究发现，没有证据证明苯丙胺或托莫西汀与成人严重心血管事件风险增加相关，但不排除风险小幅升高是由于未知混杂因素和缺乏分层分析导致的。

心律失常患者用药安全分析显示，应考虑QT间期延长和尖端扭转（TdP）的潜在风险。研究中，短/长期应用哌甲酯或苯丙胺治疗患者的QT间期没有出现统计学或临床上显著改变。另外，有证据表明托莫西汀可延长QT间期。Scherer等指出，托莫西汀抑制心脏hERG钾通道电流，而导致动作电位延长和获得性长QT综合征。一项针对CYP2D6慢代谢健康者的研究发现，托莫西汀与临床校正QT间期显著改变不相关，这一结果与一个关于托莫西汀心血管安全性的荟萃分析结果相似。然而，很少有托莫西汀引起的危及生命的长QT综合征的报道。CredibleMeds®是对可能延长QT间期的药物根据风险分级的网站。根据最新的文献和病例报告，由于可能存在TdP风险，托莫西汀被纳入危险药物类别。先天性长QT综合征患者应避免应用含哌甲酯和苯丙胺的药物。

莫达非尼和其R-异构体阿莫达非尼兴奋剂属于不含苯丙胺的神经兴奋剂，用于发作性睡病、OSA相关嗜睡和轮班工作障碍（SWD）的成年患者，增加其觉醒。两种药物具有相似的促醒作用，与拟交感神经兴奋药有相似的作用，但药理作用不同，被认为可减少滥用和降低潜在心血管不良事件。然而，包装标签上仍有与兴奋剂相似的心血管警告。莫达非尼和阿莫达非尼被警告禁止用于有左心室肥厚病史或有患病期间应用中枢兴奋剂史的二尖瓣脱垂患者。这个建议是基于临床研究中观察到3例有上述病史的患者出现缺血性T波改变、呼吸困难、心悸等不良事件的最小证据。

迄今为止，尚未发表关于莫达非尼和阿莫达非尼安全性的研究，特别是针对伴有或不伴心律失常的心血管疾病患者的研究。在6项随机、双盲、安慰剂对照研究中，研究者评估了嗜睡患者应用莫达非尼的安全性和耐受性，结果显示血压或心率改变是罕见的（＜1%），心电图改变与安慰剂组相似。所有研究持续时间仅为4-12周。而在一项纳入478例发作性睡病患者的长期研究中，莫达非尼治疗持续40周以上，几乎未发现治疗相关的心血管事件。最常见的不良反应包括心悸（1.5%）、高血压（1%）、心动过速（1%）。Schwartz等进行的一项研究纳入328例OSA、SWD或嗜睡发作患者，应用阿莫达非尼治疗12个月。结果显示，139例患者（43%）存在心血管疾病，主要是高血压病；5例患者有心律失常病史。整体血压和心率变化极小，但6%的患者出现高血压；3例出现可能与莫达非尼治疗相关的严重心血管不良事件（肺栓塞，MI，胸痛）；2例患者出现临床意义的心电图改变，长QT综合征和QRS间期延长；3例患者QTc较基线变化超过60ms。患者患心血管疾病与不良事件不相关。

莫达非尼相关的心律失常事件很少有报道。曾有一个病例报道为54岁男性，患者使用莫达非尼后出现室性早搏（PVCs），停用后PVCs消失，再次使用10天后，PVCs再次出现，停用莫达非尼后PVCs消失。

虽然兴奋剂对健康人群造成的心血管影响是很小的，仅出现HR和BP轻度升高，但是患有心血管疾病患者的用药是值得关注的。通过兴奋剂和兴奋剂类药物引起的肾上腺素能受体激活，可能对心血管功能受损患者的自主神经调节影响更大。即使血压和心率小幅升高就可能会加剧原有的心血管疾病，尤其是心律失常。

迄今为止，评估兴奋剂的心血管安全性的研究存在一些局限性，可能会混淆结果。研究回顾分析仅为不超过两年的数据，因此兴奋剂的长期安全性和累积效应是未知的。由于缺乏具有心血管疾病史的患者，特别是心律失常患者，导致结果不能类推到这类人群。此外，研究外患者和病例报告观察发现存在严重心血管风险的可能性，尤其是易患群体。在药物安全性得到进一步大规模、长期、标准化研究的证据证明前，心律失常患者仍应慎用兴奋剂。在必要的治疗前，应个性化评估患者的临床益处和风险。开始治疗时，必须谨慎细致地做出监督警告，监测心血管参数，并采用最低有效剂量，持续最短时间。