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<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm 0cm 0pt; LINE-HEIGHT: 150%" align=center><SPAN style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: 宋体; mso-ascii-font-family: Calibri; mso-hansi-font-family: Calibri; mso-fareast-font-family: 宋体; mso-ascii-theme-font: minor-latin; mso-fareast-theme-font: minor-fareast; mso-hansi-theme-font: minor-latin">作者</SPAN><SPAN style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: Calibri"> </SPAN><SPAN style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: 宋体; mso-ascii-font-family: Calibri; mso-hansi-font-family: Calibri; mso-fareast-font-family: 宋体; mso-ascii-theme-font: minor-latin; mso-fareast-theme-font: minor-fareast; mso-hansi-theme-font: minor-latin">周昕</SPAN><SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: Calibri"> 1a</SPAN><SPAN style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: 宋体; mso-ascii-font-family: Calibri; mso-hansi-font-family: Calibri; mso-fareast-font-family: 宋体; mso-ascii-theme-font: minor-latin; mso-fareast-theme-font: minor-fareast; mso-hansi-theme-font: minor-latin">，李智成</SPAN><SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: Calibri"> 2*</SPAN><SPAN style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: 宋体; mso-ascii-font-family: Calibri; mso-hansi-font-family: Calibri; mso-fareast-font-family: 宋体; mso-ascii-theme-font: minor-latin; mso-fareast-theme-font: minor-fareast; mso-hansi-theme-font: minor-latin">，顾希钧</SPAN><SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: Calibri"> 1a</SPAN><SPAN style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: 宋体; mso-ascii-font-family: Calibri; mso-hansi-font-family: Calibri; mso-fareast-font-family: 宋体; mso-ascii-theme-font: minor-latin; mso-fareast-theme-font: minor-fareast; mso-hansi-theme-font: minor-latin">，</SPAN><SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%"><?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" /><o:p></o:p></SPAN></P>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm 0cm 0pt; LINE-HEIGHT: 150%" align=center><SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: Calibri"><FONT face=Calibri><SPAN style="mso-spacerun: yes"></SPAN>(</FONT></SPAN><SPAN style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: 宋体; mso-ascii-font-family: Calibri; mso-hansi-font-family: Calibri; mso-fareast-font-family: 宋体; mso-ascii-theme-font: minor-latin; mso-fareast-theme-font: minor-fareast; mso-hansi-theme-font: minor-latin">上海中医药大学附属龙华医院</SPAN><SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: Calibri"> a. </SPAN><SPAN style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: 宋体; mso-ascii-font-family: Calibri; mso-hansi-font-family: Calibri; mso-fareast-font-family: 宋体; mso-ascii-theme-font: minor-latin; mso-fareast-theme-font: minor-fareast; mso-hansi-theme-font: minor-latin">药剂科；</SPAN><SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: Calibri">b. </SPAN><SPAN style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: 宋体; mso-ascii-font-family: Calibri; mso-hansi-font-family: Calibri; mso-fareast-font-family: 宋体; mso-ascii-theme-font: minor-latin; mso-fareast-theme-font: minor-fareast; mso-hansi-theme-font: minor-latin">肝胆外科</SPAN><SPAN lang=EN-US style="FONT-SIZE: 12pt; LINE-HEIGHT: 150%; FONT-FAMILY: Calibri">)<o:p></o:p></SPAN></P>我院药剂科是从 2005 年开始参与会诊工作的，涉及的科室有普外、胆道外科、中医外科、骨科等外科病区以及心内、呼吸、急诊、风湿、肾内、中医示范病区等内科病区，主要涉及的用药问题有抗感染药物的合理选用，止血药、抗高血压药、内分泌等药物的使用以及药物引起的不良反应等，其中大部分为疑难病例。 以下就我院一例全院会诊的病历进行分析，来探讨药物可能引起的不良反应以及药师在其中可以起的作用。</DIV>
<DIV>1 病例介绍 </DIV>
<DIV>患者（病例号 192541） ，女性，77 岁，于 2005 年 8 月20日无明显诱因下出现皮肤黄染，全身皮肤瘙痒，无发热、无腹痛、无呕吐，半年内体重下降约15 kg。B超结果显示，胆囊已切，总胆管有结石可能，左肾囊肿伴结石。8 月 22日查肝功能：总胆红素 567.4 µmol·L-1，结合胆红素 460.4 µmol·L-1，丙氨酸氨基转移酶（ALT） 232 U·L-1，予保肝治疗。8月30日复查肝功能：总胆红素 350.5 µmol·L-1，结合胆红素 276.1 µmol·L-1，ALT 86 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶（AST）76 U·L-1于当日收治我院外科。</DIV>
<DIV>患者有甲亢史，胃窦炎史，有胆囊切除史二十余年，术后恢复良好，否认其他重要脏器疾病史。询问用药史，患者因甲亢于 7 月上旬来我院门诊，口服甲巯咪唑片剂 5 mg，bid。入院时患者全身皮肤黏膜明显黄染，皮肤瘙痒，饮食大便正常，小便黄色。专科检查：皮肤巩膜黄染，腹平稍紧，中右上腹压痛，无肌卫反跳痛，未及肌卫及包块，肝脾下未及，肝肾叩痛(-)，肠鸣音每分钟 3~5 次，移浊(-)，双侧腹股沟淋巴结肿大。</DIV>
<DIV>入院后停用甲巯咪唑，完善各项检查以明确诊断，给予以下治疗：① 20 mL茵栀黄针剂+250 mL 5%GS，iv qd （8月31日~9月26日） ，0.6 g甘草酸二铵（阿拓莫兰）针剂+ 250 mL 5%GS，iv qd (8月31日~10 月20 日)，丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思泰美）片剂口服（9月 4日~9月9日），100 U辅酶A(Co-A)针剂40 mg+三磷酸腺苷（ATP）针剂20 mg+5 mL 10%KCl+10% GS 250 mL， iv qd(8月31日～10月13日)，100 U Co-A 40 mg+ATP+10% GS 250 mL iv qd (10月14日～10 月 17 日)等保肝；②5% GNS 250 mL+1 g VC+0.1 g VB6+20 mg VK1(8月31日~9月12日) iv qd， 5%GS 250 mL+门冬酸铵钾镁 （天甲美） 针剂2 g iv qd补充维生素及电解质；③予2粒百令胶囊po tid(8月31日~9月30日)， 2粒螺旋藻（施普瑞） po tid (8月31日~9 月26日)， 2粒水飞蓟素片 （益肝灵）po tid (8月31日~10月 13日)增强免疫保肝，300 mg胰酶（佳宜）胶囊po tid (9月8日~10月20日)口服帮助消化；④同时给予中药治疗，治则为清热利湿，主要中药为茵陈汤合一贯煎加减。 </DIV>
<DIV>9 月 2 日患者血常规出现红细胞 19.7×1012个·L-1，血红蛋白61 g·L-1，出现严重贫血，于9月4日，9月5日各输少量血浆200 mL予纠正，8月30日白蛋白24.8 g·L-1，予9月2 日，9 月3 日各予人体白蛋白10 g 纠正低蛋白血症。由于肝损病因不明，在会诊排除其他原因以后，药师提出可能是药物性肝损作为可能的原因被采纳。患者在治疗过程中，肝功能指标多次反复，效果不佳，于9月13日再一次会诊后，药师提出可以给予甘草酸二铵（甘利欣）来治疗，并建议根据病情调整剂量。医生采纳了建议，分别于 9 月 13 日~9 月30日，10月1日~10月10日和10月11日~10月17日给予甘利欣针剂150，100，50 mg qd静脉滴注，10月18以后给予甘利欣 50 mg tid，po保肝治疗，肝功能得到较好恢复。</DIV>
<DIV>治疗过程中各项主要肝功能指标的变化见表1，其他指标： 甲胎蛋白 3.5， 癌胚抗原 1.8 µg·L-1, CA-199 19.2 µg·L-1，甲、丙、丁、戊抗体均(-)，影像学示CT示肝脏无明显异常。</DIV>
<DIV>2 讨 论 </DIV>
<DIV>2.1 引起黄疸的原因有几方面：阻塞性黄疸、溶血性黄疸、病毒性肝炎、肝内胆管占位、药物性黄疸等。</DIV>
<DIV>患者因诊断不明，入院后给予各项理化检查，包括血常规、肝肾功能，B超，胸片、甲状腺等指标，经过两周治疗患者肝功能指标多次反复，效果不明显，故于9月13日进行大会诊。</DIV>
<DIV>分析患者直接胆红素升高，应有阻塞性黄疸的可能，但两次B超皆无此迹象，胆管亦未扩张，不符合外科治疗指征，因此可排除阻塞性黄疸可能；溶血性黄疸实验室检查见总胆红素增加，结合胆红素正常，结合胆红素/总胆红素多小于20%，尿胆红素(-)，尿胆原增加，AST、ALT、碱性磷酸酶、血清谷氨酰转肽酶等多为正常，而病人总胆红素、结合胆红素升高，结合胆红素/总胆红素>60%，AST、ALT、碱性磷酸酶、 血清谷氨酰转肽酶等亦皆升高， 尿胆红素(++)，尿胆原(-)，故可排除溶血性黄疸的可能；病毒性肝炎也可能引起黄疸，常见肝区疼痛，食欲不振等，且病毒学检测可见相关病毒抗体，该患者甲、丙、丁、戊抗体均(-)，且无相关症状，可排除病毒性肝炎可能；CT示肝脏无明显异常，甲胎蛋白、癌胚抗原及CA-199 均正常，排除了肝脏占位的可能。 </DIV>
<DIV>排除以上原因，我们药师认为可能是药物的原因。肝损害指血清 ALT 或结合胆红素水平升高至正常值上限的 2 倍以上，或 AST、碱性磷酸酶和总胆红素水平同时升高，且其中1项指标高于正常值上限的2倍以上。 药物性肝损害诊断参考为:①药物治疗与肝损害症状及肝脏生化异常出现的时间有关联性； ②有停药后肝脏生化指标迅速恢复正常的经过;③排除其他病因所致的肝损害；④再次用药后谷丙转氨酶水平至少升高至正常值2 倍以上； 符合以上标准的①~③，或①~③中有两项符合，加上④，可诊断为药物性肝损害[1]。在本病历符合①③项，故药物性肝损的可能较大。</DIV>
<DIV>引起肝损伤的药物经分析可能是患者在入院前服用 1月余的甲巯咪唑。该药在治疗甲状腺功能亢进时，主要的副反应是皮疹、瘙痒、粒细胞减少和肝功能损害[2]等。目前肝损害的机制尚未明确，有两种可能：①与机体的特异质反应有关，与药物剂量无关，激素应用有一定疗效；②剂量过多药物中毒，甲巯咪唑进入血循环后约60%在肝内破坏，故可引起肝损害，以肝内瘀阻为多见[3]，主要表现为黄疸。</DIV>
<DIV>该患者之所以会发生肝损，可能与其胆囊切除史有关，加之患者为老年女性， 平日工作劳累， 饮食不节， 损伤脾胃，水谷食物难以转化为精卫，阴液失于涵养，以致肝阴不足，湿毒外溢，溢于肌肤为黄疸。后来经上报不良反应中心，本病例亦评价为由甲巯咪唑引起的肝功能损害。今后对于有肝胆病史的甲亢患者建议服药前和过程中须监测肝功能，尤其在服药前 2 个月，必须每 2 周复查 1次，服药期间如出现消化道症状，需高度怀疑肝损。轻度肝细胞损伤只需减少用量为5~15 mg·d-1，辅以护肝药物治疗，密切观察，每周复查1次，如肝功能持续损害，需立即停药选用一般护肝药如联苯双酯、还原性谷胱甘肽、甘利欣、激素等，并加强支持治疗；如甲亢严重，加用β受体阻滞剂可减轻症状，待肝功能正常后，换另一种抗甲状腺药，小剂量开始，或选用手术治疗。 </DIV>
<DIV align=center>表1 患者主要肝功指标变化</DIV>
<DIV align=center>日期 总胆红素 结合胆红素 丙氨酸氨基转移酶 天冬氨酸氨基转移酶</DIV>
<DIV align=center>/µmol·L-1 /µmol·L-1 /U·L-1 /U·L-1</DIV>
<DIV align=center>8.3 350.5 276.1 86 76 </DIV>
<DIV align=center>9.2 287.3 182.2 67 68 </DIV>
<DIV align=center>9.5 306.7 198.8 68 70 </DIV>
<DIV align=center>9.9 359.6 223.4 80 93 </DIV>
<DIV align=center>9.16 300.8 201.8 67 77 </DIV>
<DIV align=center>9.20 229.2 144 67 77 </DIV>
<DIV align=center>9.26 139 82.2 52 67 </DIV>
<DIV align=center>10.07 67 31.9 33 46 </DIV>
<DIV align=center>10.13 52.7 26.8 29 38 </DIV>
<DIV align=center>10.20 41.3 22.1 25 31 </DIV>
<DIV>2.2 从肝功能变化可以看出，开始总胆红素，结合胆红素，ALT，AST 经治疗改善不明显，但是 9 月 13 日会诊药师建议加用甘草酸二铵后， 肝功能开始逐步改善， 在治疗1周后，甘草酸二铵逐步减量，后转为口服。至于其他药物螺旋藻益气养血、化痰降浊，提高免疫力；百令胶囊主要含有冬虫夏草等成分具有补肺肾、益精气、增强机体抵抗力；水飞蓟素清热利湿，有助于协同甘草酸二铵发挥作用；丁二磺酸腺苷蛋氨酸为患者自带药物，其作用机理为它为甲基供体(转甲基作用)和生理性硫基化合物(如半胱氨酸，牛磺酸，谷胱甘肽和辅酶 A 等)的前体(转硫基作用)参与体内重要的生化反应，有助于防止肝内胆汁郁积；而中药汤剂利湿清热补肝肾均起到很好辅助治疗作用。 </DIV>
<DIV>2.3 在本病例中，该患者一度诊断不明确，是在各科医生排除了其他原因后， 药师从药物的角度提出了药物性肝损的可能，得到了医生的认可，并在肝功能控制不好的前提下，提出加用甘草酸二铵治疗的意见，得到了医生的采纳，并取得了良好的治疗效果。这个病历说明，药师可以从药学的角度，对临床治疗起到积极的作用。</DIV>
<DIV></DIV>
<DIV>REFERENCES </DIV>
<DIV>[1] LIU S C, MA B. Diagnosis and therapy situation about drug liver dysfunction[J]. New Chin Med（新医学）, 2007,38(9):564-566. </DIV>
<DIV>[2] ZHU D, KONG G Z, WEI Y H. 34 Clinical cases analysis on anti-thyroid medicine due to liver dysfunction[J]. Zhejiang Pract Med（浙江实用医学）, 2005,10(2):91-99. </DIV>
<DIV>[3] SHI L P, LI A Q, LI Q Y, et al. 2 Cases report about thiamazole due to jaundice[J]. Chin J Coal Med （中国煤炭医学） , 2003,6(7):646-647. </DIV> |
