| 甲氨蝶呤(MTX)为抗叶酸代谢药，属细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期的S期。大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)的应用在提高急性淋巴细胞白血病(ALL)、恶性淋巴瘤的缓解率，延长生存期方面起着重要作用，并可以降低白血病细胞的耐药性。
<P> 鞘内注射化疗药是防治中枢神经系统白血病(CNSL)的主要措施，是延长白血病患者生存期的有效方法。鞘内注射MTX，20世纪70年代开始用于临床，临床上常采用三联鞘内注射(MTX+阿糖胞苷+地塞米松)治疗和预防CNSL。</P>
<P> 但MTX鞘内注射应用过程中导致的不良反应也不容忽视，其不良反应包括：骨髓抑制、胃肠道反应、肝毒性、肾毒性、神经毒性等。随着不良反应监测手段的提高和国内外研究的文献报道，MTX的鞘内注射致神经毒性越来越引起人们的关注，因此，MTX鞘内注射引起的神经系统不良反应有必要引起临床医师和药师注意。</P>
<P> 神经系统不良反应的表现</P>
<P> MTX鞘内注射和全身用药后容易引起神经系统毒性，HD-MTX鞘内化疗后导致的神经毒性更为严重。有些患者的神经毒性反应较温和，呈一过性，而有些患者的神经毒性反应相当严重，可能导致永久性神经缺陷甚至死亡。</P>
<P> MTX鞘内注射不良反应根据临床症状出现的时间分为急性、亚急性和迟发性。急性神经毒性如化学性蛛网膜炎，通常在鞘内注射后12小时内发生，有明显脑膜刺激症状。与患者个体差异、药品质量、药物浓度、推注速度及操作不当等因素有关；慢性神经毒性主要是引起坏死性脱髓鞘脑白质病，表现为惊厥、癫痫、言语障碍、肢体瘫痪、癫痫发作、痴呆、脑电图异常、全身抽搐、四肢无力、定向力障碍、尿失禁、认知功能障碍、嗜睡、恶心头痛；另外也可以引起外周神经病变。</P>
<P> 发生机制</P>
<P> 抗代谢药物的中枢神经毒性作用，损伤部位往往是蛛网膜下的神经根部。根据文献的报道进行归纳，MTX鞘内注射引起的神经毒性可能机制有：</P>
<P> 与代谢动力学有关 MTX在不同患者体内的吸收、分布、生物转化和排泄等过程存在着很大的个体差异。有报道称MTX排泄延迟的发生率为12．1％，这与用药方式无关，而与患者的个体差异有关，排泄延迟的发生大大增加了MTX的神经系统不良反应的发生。还有研究发现蛛网膜下腔粘连、梗阻等会引起脊髓局部的MTX浓度过高，研究证实，有神经毒性症状患者脑脊液中MTX浓度较无症状者高出13．8倍。</P>
<P> 与药物对中枢神经直接作用有关 MTX对神经直接的毒性作用很可能是导致神经系统不良反应的结果。局部浓度过高可以刺激神经根、马尾神经引起截瘫。</P>
<P> 鞘内注射MTX可产生迟发性短暂瘫痪和面瘫。这些患者经过脑电图检查表明主要运动中枢或多发性神经根受损。尸检发现患者死于弥漫性轴索、脑干或小脑损伤。从解剖学看，鞘内药物是脊索坏死的病因。</P>
<P> 近年来研究表明，MTX进入细胞后，形成MTX聚谷氨酸盐(MTXPG)，MTX与MTXPG通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶活性，影响核酸和蛋白质的合成，最终导致细胞死亡。决定MTX作用强度的因素是细胞内MTX和MTXPG的浓度和停留时间。MTXPG在细胞内的停留时间比MTX长，细胞内MTXPG的累积量是发生细胞毒性的主要因素。</P>
<P> MTX在抑制肿瘤细胞DNA合成的同时也抑制了正常神经细胞DNA合成，这能够导致脊髓变性坏死而出现神经系统相关的不良反应。</P>
<P> 研究发现MTX显著刺激小神经胶质细胞活性，有明显的增强小神经胶质细胞新陈代谢的作用，表明MTX对神经胶质细胞有明显影响，这种影响可能也与MTX不良反应相关。</P>
<P> 另外，化疗致中枢神经系统氧化应激损伤的另一个可能的机制。氧化和非氧化的磷酸卵磷脂为中枢神经细胞膜的主要成分。在ALL患者中强化期化疗后氧化磷酸卵磷脂浓度增高。这是由于MTX相关的氧化应激导致的氧化的磷酸卵磷脂浓度较高，导致神经系统的毒性。</P>
<P> 与MTX诱导的脑脊液生物化学改变有关 MTX诱导的脑脊液生物化学变化对其导致的神经毒性的发病机制起主要作用。有研究发现淋巴瘤患者应用HD-MTX鞘内注射后，脑脊液中高半胱氨酸的浓度显著的升高，明显的高于对照组，且5-甲基四氢叶酸耗竭。</P>
<P> 另有报道MTX导致的白质脑病与蛋氨酸代谢多态性有关，MTX抑制核酸和蛋氨酸的合成，蛋氨酸是中枢髓鞘形成的必须物质，髓鞘生成被阻断可导致神经性白质脑病。如果及时补充足量的叶酸能使高半胱氨酸逆转为蛋氨酸，降低脑脊液中高半胱氨酸的浓度，同时为中枢髓鞘形成提供必需的蛋氨酸，从而起到改善神经毒性的作用。</P>
<P> 与临床应用中的相关因素有关 ①药品质量问题：注射药物的pH、离子含量和渗透压异常；②操作问题：与进针部位、操作者的熟练程度等有关；反复鞘内注射，药物累积剂量较大，如多次腰穿致硬膜外脑脊液中MTX渗漏和开放性颅内压下降，以及脑脊液中高MTX浓度造成异常脑脊液动力学改变都可能造成不良反应的发生；③用药方式的问题：高剂量静脉化疗的联合用药、用药时间过长；④患者本身的问题：局部叶酸缺乏、外伤，甚至年龄等，与神经系统不良反应发生有关。</P>
<P> 预防和治疗措施</P>
<P> MTX神经毒性可以由氨茶碱缓解。腺苷是中枢神经系统抑制剂，腺苷可能是MTX诱发神经毒性反应的中介物质，腺苷在中枢系统的释放介导了MTX的神经毒性，这种反应毒性能被受体部位氨茶碱取代腺苷缓解。因为氨茶碱为腺苷竞争性拮抗剂，故采用氨茶碱治疗可缓解其毒性反应，且不降低MTX抑制肿瘤细胞的作用。使用MTX发生神经系统不良反应，经过常规治疗无效后，给予氨茶碱2．5mg·kg-1·h-1或者口服速释氨茶碱片。</P>
<P> 用药后应动态监测脑脊液中的MTX浓度。应用低剂量的MTX神经毒性发生可能减少，周期性检测脑脊液中MTX浓度，依此浓度调整给药剂量可预防严重神经毒性的发生。如果发现浓度过高引发的神经毒性，可以考虑使用足量的亚叶酸制剂缓解其毒性，但用亚叶酸解救后某种程度上也降低了MTX的疗效，因此使用亚叶酸的时机、剂量、及解救次数应恰到好处。</P>
<P> 鞘内注射时，采用创伤性小的24G圆头侧孔针，以减轻对脊髓的损伤。提高操作人员的技术水平，在行鞘内注射时，掌握穿刺术的要领和方法，动作轻巧、敏捷，推注药物时切忌用力过大、速度过快，要耐心、细心地缓慢推注，并观察记录患者治疗后的生命体征。</P><BR> |
