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抗乙肝病毒核苷（酸）类似物的不良反应

作者：时间：2010-10-15 点击：472 来源：网络来源

概述 　　发病情况  　　周围神经病主要发生于接受替比夫定与干扰素联合治疗的患者中，而在替比夫定单药治疗时较少见。目前亦有恩替卡韦致周围神经病的个案报道。  　　GLOBE临床研究数据显示，在2000例接受替比夫定单药治疗的患者中，共有5例发生周围神经病，占0.3%。但在一项关于替比夫定与聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗的临床研究中，周围神经病的发生率高达16.7%。  　　临床特点  　　药物所致周围神经病可为单神经损害，也可为多神经损害；以感觉神经损害为主，运动神经较少受累；周围神经病的累及部位多为四肢远端，也可影响口腔味觉。  　　替比夫定与干扰素联合治疗不仅影响周围神经病发生率，亦影响其发生时间和预后。接受替比夫定单药治疗的患者可能在用药4～25个月后发生周围神经病，平均14个月，而接受替比夫定与干扰素联合治疗的患者发生周围神经病的时间是用药2～6个月后，平均4.5个月，发生时间明显早于替比夫定单药治疗患者。多数接受替比夫定单药治疗的患者在停药后症状改善或消失，而在接受联合治疗的患者中，约半数在停药后疾病仍持续发生，症状无改善，但尚无患者死亡的报告。  　　应用建议  　　尽管关于替比夫定的临床前体外研究未发现其线粒体毒性，但我国学者郑日亮在2例替比夫定与聚乙二醇干扰素α-2a联用导致周围神经病的患者腓肠神经活体组织检查中发现了线粒体损害的证据，认为上述2种药物联合应用可能对线粒体有协同毒性作用。  　　替比夫定与干扰素联合应用可使周围神经病的发生风险升高，并使得疾病的严重程度加重。因此，在尚未获得循证医学证据支持替比夫定与干扰素联合应用的优势和安全性前，目前不建议联合应用上述2种药物。  　　预防及治疗  　　在应用替比夫定或其他核苷(酸)类似物治疗期间，如患者出现手指麻木或感觉异常等症状，医师应能够考虑到周围神经病的可能性，及时行神经传导速度、肌电图等检查，并注意与替比夫定相关肌病鉴别。  　　患者一旦发生周围神经病须立即停药，并重新选择治疗方案。对已发生周围神经病的患者可予以物理及针灸治疗，口服维生素B12、维生素B1或辅酶Q10，亦有关于应用左旋肉碱或神经生长因子治疗的报告。  　　■典型病例  　　病史简介  　　患者女，31岁，因“双足感觉异常1个月”于2009年4月23日就诊。  　　患者2006年4月查体发现HBsAg（+），HBeAg（+），乙肝病毒（HBV）DNA 3.59×105 copies/ml，丙氨酸氨基转移酶（ALT）74 U/L，接受替比夫定（600 mg qd）、护肝宁片（4片 tid）和甘草酸二铵肠溶胶囊（150 mg tid）治疗。10个月后肝功能恢复正常，HBV DNA降至1.86×103 copies/ml，停用护肝宁片和甘草酸二铵肠溶胶囊，继续服用替比夫定。2007年8月复查HBV DNA<500 copies/ml，肝功能正常，继续治疗10个月，但未发生HBeAg血清学转换。2008年6月加用干扰素α-2b，隔日皮下注射300万U 1次。  　　1个月前患者出现双足麻木、疼痛、感觉异常，进行性加重，左足拇趾趾甲变色。自行理疗及热敷，3周后未好转，遂于我院就诊。  　　体格检查：四肢肌力正常，双下肢腱反射减弱，病理征未引出，指鼻试验（-），跟膝胫试验（-）；四肢末梢型痛觉稍减退，位置觉正常；下肢末端皮肤稍苍白，温度正常，左足拇趾趾甲灰变。  　　实验室检查：ALT 54.7 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）82.6 U/L，肌酸激酶（CK）357.1 U/L；血、尿常规指标正常。  　　医师考虑本例为替比夫定与干扰素联用所致周围神经病，停用上述药物，改用拉米夫定（100 mg qd），并予维生素B1 （20 mg tid）、辅酶Q10（60 mg tid）。1个月后复查ALT 24.5 U/L，AST 22.6 U/L，CK 218 U/L。行神经传导速度检查，运动神经检查示左侧腓神经远端潜伏期稍延长，波幅较右侧小，感觉神经检查示左侧胫神经传导速度减慢。  　　本例诊断为替比夫定及干扰素相关性肌炎及周围神经病。  　　2个月后患者复查，双足感觉异常减轻，左足拇趾趾甲颜色恢复正常。  　　病例分析  　　患者接受替比夫定治疗2年，无不良反应。加用干扰素α-2b 9个月后出现双足麻木、疼痛、感觉异常，进行性加重，左足拇趾趾甲变色，检查神经传导速度异常。本例确诊为周围神经病，考虑与在应用替比夫定基础上加用干扰素有关。  　　单独应用干扰素时周围神经病发生率很低，仅为0.02%，单用替比夫定时周围神经病发生率为0.3%，而二者联合应用可明显增加周围神经病发生风险，其发生率可达16.7%。因此，医师考虑本例周围神经病与2种药物联合应用有关。  　　欧洲药品管理局人用药品委员会在2008年的安全用药信息中专门发布了关于替比夫定与聚乙二醇干扰素联合治疗易引起周围神经病变的信息，并强调不推荐替比夫定与干扰素联合应用。  　　患者在用药过程中一旦发生周围神经病，须及时停药，并选择维生素B12、维生素B1、辅酶Q10、左旋肉碱或神经生长因子治疗，也可通过患肢按摩与被动运动、热敷、温水浴、蜡浴、红外线、电光浴以及超短波、短波或微波等方法改善局部血液循环、促进神经功能恢复。对丧失感觉的部位应保持清洁，并进行保护，以防外伤。

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