内容提要
　　加拿大警告与艾塞那肽相关的胰腺癌风险
　　澳大利亚警示狄诺塞麦的重度低钙血症风险
　　美国开展肠促胰岛素类似物的胰腺炎和癌前病变风险评估
　　欧盟限制雷奈酸锶的使用
　　欧盟通报西那卡塞在儿科研究中的重度低钙血症死亡病例
　　欧盟决定暂停销售含四氢西泮的药品
　　加拿大警示尼洛替尼动脉粥样硬化相关疾病的可能风险
　　欧洲药品管理局公布首批加强监测药品清单

澳大利亚警示狄诺塞麦的重度低钙血症风险

　　2013年4月，澳大利亚治疗产品管理局（tga）发布狄诺塞麦的重度低钙血症风险的消息，建议医疗卫生专业人士对接受狄诺塞麦治疗的患者密切监测重度低钙血症的体征，在一些病例中，重度低钙血症可能导致患者死亡。在开始狄诺塞麦治疗之前，必须纠正已有的低钙血症。

　　狄诺塞麦是一种特异性的靶向核因子-?b受体活化因子配体（rankl）的完全人源化单克隆抗体（igg2单抗），阻止rankl和其受体物质结合，抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，增强骨密度1。在澳大利亚市场上有两个品牌的狄诺塞麦，分别为prolia和xgeva，二者的适应证不同。prolia（60mg）每6个月用药一次，用于治疗绝经后女性骨质疏松症和因非转移性前列腺癌接受雄激素去势治疗的男性骨质疏松。xgeva（120mg）每4周用药一次，用于预防成人实体性肿瘤骨转移的骨骼相关事件。

　　2012年，安进公司在对国际上市后数据进行回顾性分析，发现在接受xgeva治疗的患者中，重度有症状低钙血症的发生率为1-2%，其中一些病例的不良反应是致命的2。2012年9月，安进公司致函医学专业人士通告了这一信息。自2011年1月1日至2012年12月25日期间，tga共收到8份关于接受xgeva治疗的患者发生低钙血症的报告，其中的7个报告中xgeva均为唯一的可疑药物；同一时期内，tga收到10份与prolia有关的低钙血症报告。在其中的8个病例中，prolia是作为唯一可疑药物。

　　已知狄诺塞麦治疗可能引发低钙血症风险，尤其是对于以下患者：
　　● 易发生低钙血症的患者（如有甲状旁腺功能减退、甲状腺手术、甲状旁腺手术、吸收不良综合征以及小肠切除病史的患者）；
　　● 有严重肾功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/min）；
　　● 正在接受透析治疗的患者。
　　低钙血症的体征和症状包括意识状态改变、手足搐搦、癫痫发作和qtc间期延长。狄诺塞麦引起的低钙血症最常见于开始治疗后的最初6个月内，但也可发生于任何时间。使用xgeva的患者发生重度低钙血症的风险较高，但使用prolia的患者也有相关病例报告。

产品信息的变更：
　　为了提醒医疗卫生专业人士该药的严重有症状低钙血症事件，tga更新了xgeva产品信息中关于低钙血症的注意事项，并在不良反应章节中加入了相关信息。对prolia中的不良反应章节进行了更新，提醒医疗卫生专业人士注意严重有症状低钙血症事件；另外在接受prolia治疗的患者中报告有不典型股骨骨折病例。

对于医疗卫生专业人士的建议：
　　● 在开始狄诺塞麦治疗之前，必须纠正已有的低钙血症。
　　● 建议医疗卫生专业人士对接受prolia治疗的患者监测血钙水平，尤其是对于易发生低钙血症的患者。为了降低低钙血症的风险，患者必须接受充分的钙剂和维生素d补充治疗。
　　● 要求所有接受xgeva治疗的患者补充钙剂和维生素d（除非出现高钙血症）。
　　● 如需完整处方信息，请参照tga网站中可获取的xgeva和prolia的pi。
　　● 应将低钙血症的体征和症状信息（如意识状态改变、手足搐搦和癫痫发作）告知接受狄诺塞麦治疗的患者，并告知患者，如发生任何上述症状或体征，需立即求医。

参考文献：
　　1.cummingssretal.denosumabforpreventionoffracturesinpostmenopausalwomenwithosteoporosis.nengljmed2009;361:756-65.
　　2.healthcanada.xgeva(denosumab)–riskofseveresymptomatichypocalcemia,includingfatalcases–forhealthprofessionals.2012.
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（tga网站）

　　2013年3月14日，美国食品药品监督管理局（fda）发布信息，称正在通过学术研究人员对尚未公布的一项最新研究结果进行评估，该研究结果显示2型糖尿病患者接受肠促胰岛素类似物治疗后，胰腺炎和癌前期细胞改变（胰腺导管上皮化生）风险增加。这些研究结果是在不明原因死亡的患者身上，取少量胰脏组织样本检查得出的。fda要求研究人员提供样本采集和研究的方法，并提供组织样本，以便深入研究与肠促胰岛素类似物相关的潜在胰腺毒性。

　　肠促胰岛素类似物包括：艾塞那肽（百泌达、bydureon）、利拉鲁肽（诺和力）、西格列汀（捷诺维、janumet、janumetxr、juvisync）、沙格列汀（安立泽、kombiglyzexr）、阿格列汀(nesina、kazano、oseni)和利格列汀(tradjenta、jentadueto)。这些药物的作用机制是通过模拟体内自然产生的肠促胰岛激素，刺激胰岛素释放，从而对进食做出应答。此类药物配合饮食控制和运动，降低2型糖尿病成年患者体内的血糖水平。

　　fda尚未就肠促胰岛素类似物的安全性风险得出任何新的结论。本次早期通告的目的仅仅是为了告知公众和医务员：监管部门希望获得并评估这一最新信息。fda将于2013年6月参加国家糖尿病、消化系统病和肾病研究所(niddk)和国家癌症研究所（nci）的胰腺炎-糖尿病-胰腺癌研讨会，收集和分享更多信息。在完成评估或有其他信息需要通报时，fda将发布最终结论或建议。

　　目前，肠促胰岛素类似物说明书和患者用药指南的“警告”和“注意事项”部分，已包含了有关急性胰腺炎的风险警告。fda之前并没有公布胰腺癌前病变的潜在风险，也尚未对这些药物可能导致或促成胰腺癌发生的信息给出结论。

　　fda建议患者在咨询医生前应继续服药，医生应遵循药品说明书的处方建议开药。鼓励医务人员和患者通过fda的medwatch系统报告与这些药品使用相关的不良反应/事件。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（美国fda网站）

欧盟决定暂停销售含四氢西泮的药品

　　欧洲药品管理局（ema）于2013年4月25日发布信息，决定在欧盟范围内暂停所有含四氢西泮（tetrazepam）的药品。ema的药物警戒风险评估委员会（prac）在2013年4月召开的会议中得出结论：鉴于收到的少见但严重、甚至危及生命的皮肤反应报告，认为含四氢西泮的药品的治疗获益不再大于风险，该类药物应在欧盟范围内暂停销售。

　　四氢西泮属于苯二氮卓类药物，口服用于治疗痛性肌肉挛缩和强直状态，于20世纪60年代在部分欧盟成员国批准上市。

　　在法国收到一份有关四氢西泮的严重皮肤反应的报告后，法国国家药品与保健用品安全署（asnm）对法国国家药物警戒数据库中该药物的所有不良反应数据进行了回顾，尤其是皮肤反应。这一回顾显示，含四氢西泮的药品影响皮肤的不良反应发生率高于其他苯二氮卓类药物，并且某些病例中的皮肤反应非常严重，包括stevens-johnson综合征（sjs）、中毒性表皮坏死溶解症(ten)、多形性红斑和dress综合征。鉴于报告的皮肤反应的严重性，法国药品管理局提请prac紧急评估含四氢西泮药物在所有适应症中的应用。

　　prac评估了欧盟上市后监测数据以及公开发表文献中所有关于四氢西泮皮肤反应的数据，利益相关方（医疗卫生人员、患者和一般公众）也被要求提供相关信息以支持评估。prac的结论为，与其他苯二氮卓类药物相比，四氢西泮的严重皮肤反应风险小幅增加。委员会还指出，关于四氢西泮有效性的证据不足以支撑其在批准的适应症中应用。prac认为，考虑到含四氢西泮的药品的获益存在不确定性，尚未发现可以充分降低含四氢西泮药品的严重皮肤反应风险的措施，因此委员会认为此类药品的风险大于获益，建议暂停在欧盟范围内的上市许可。委员会建议四氢西泮的上市公司提供证实此类药品在特定患者人群中获益大于风险的数据。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（欧盟ema网站）

　　2013年4月9日加拿大卫生部发布了关于尼洛替尼的重要安全性信息。

　　尼洛替尼属于蛋白酪氨酸激酶抑制剂类药物，该药物已被批准用于成人新诊断的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（ph+cml）慢性期的治疗；还用于对至少一种之前的治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的成人ph+慢性期和加速期cml患者的治疗。

　　自2007年尼洛替尼首次上市以来的累计患者暴露量估计为大约39,299患者年。在一项对新诊断ph+cml患者的iii期研究中（a2303），报告接受尼洛替尼治疗的患者发生动脉粥样硬化相关疾病，如外周动脉闭塞性疾病、股动脉狭窄、冠状动脉狭窄、颈动脉狭窄和脑血管意外，其中尼洛替尼300mgbid治疗患者发生率为5.0%，尼洛替尼400mgbid治疗患者发生率为6.1%。检索诺华全球安全性数据库（2005年1月1日至2013年1月31日）共发现277个动脉粥样硬化病例，其中14个为加拿大病例。

针对医务人士的建议：
　　● 在使用尼洛替尼的临床试验和上市后应用中报告有发生动脉粥样硬化相关疾病的病例；
　　● 在尼洛替尼治疗期间，应对患者监测动脉粥样硬化相关疾病的征象。在尼洛替尼治疗之前和治疗期间，还应根据临床指征，频繁监测血脂和血糖谱；
　　● 关于尼洛替尼安全特性的信息更新已增补入产品手册的警告与使用注意事项、临床常见药物不良反应和上市后不良反应部分。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（加拿大卫生部网站）

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