| <DIV>《自然—医学》(Nature medicine)近期发表了南京医科大学药学院朱东亚教授等题为“阻断缺血诱导的nNOS与PSD95相互作用治疗脑缺血损伤(Treatment of cerebral ischemia by disrupting ischemia-induced interaction of nNOS with PSD-95)的<A href="http://www.chemdrug.com/databases/db_7_1.html">论文</A>。该<A href="http://www.chemdrug.com/">研究</A>发现了一个治疗脑卒中的新<A href="http://www.chemdrug.com/">药物</A>作用靶点，<A href="http://www.chemdrug.com/">研究</A>了一种有效且能避免副作用的小分子<A href="http://www.chemdrug.com/">药物</A>。该杂志社特邀该领域的科学家为此发表评论，称小分子<A href="http://www.chemdrug.com/">药物</A>ZL-006的出现让我们看到了脑卒中等<A href="http://www.chemdrug.com/brand/zs.asp?bigclassname=%E8%A5%BF%E8%8D%AF%E4%BA%A7%E5%93%81&smallclassname=%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E5%86%85%E7%A7%91">神经</A>系统疾病治疗的新曙光。</DIV>
<DIV>众所周知，脑卒中是一种死亡率高、致残率高的常见病、多发病，严重危害人类的生命和<A href="http://www.chemdrug.com/databases/db_7_1.html">健康</A>。由于脑组织结构精细复杂，对缺血缺氧损伤特别敏感且脆弱，迄今<A href="http://www.chemdrug.com/">临床</A>上疗效确切的治疗药物还比较少。</DIV>
<DIV>根据国际上的<A href="http://www.chemdrug.com/">研究</A>成果，脑卒中病理现象的产生可能与细胞浆内的<A href="http://www.chemdrug.com/brand/zs.asp?bigclassname=%E8%A5%BF%E8%8D%AF%E4%BA%A7%E5%93%81&smallclassname=%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E5%86%85%E7%A7%91">神经</A>元型一氧化氮合酶(nNOS)与细胞膜上的突触后密度蛋白(PSD95)相结合有关。N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)介导的<A href="http://www.chemdrug.com/brand/zs.asp?bigclassname=%E8%A5%BF%E8%8D%AF%E4%BA%A7%E5%93%81&smallclassname=%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E5%86%85%E7%A7%91">神经</A>元型一氧化氮合酶(nNOS)激活是神经元兴奋性<A href="http://www.chemdrug.com/databases/db_13_1.html">毒性</A>发生的关键事件，围绕这两个靶分子开发了许多药物。但由于NMDAR和nNOS均具有非常重要的生理功能，对它们的直接干预往往导致严重的副作用。</DIV>
<DIV>朱东亚教授课题组由此展开思考：如果阻断了这种结合，那么能否使神经细胞免受损伤？在经过一系列复杂的动物和细胞实验之后，这种设想得到了验证。药物作用的机理听上去简单，但实施起来却并非一帆风顺。从蛋白间结合的角度进行抗脑卒<A href="http://www.chemdrug.com/databases/db_4_1.html">中药</A>物的研究非常困难，在世界范围也鲜有先例可循。这是前人从未攻破过的领域，朱东亚课题组进行了大胆的尝试。通过研究发现，缺血诱导的nNOS与突触后密度蛋白PSD95耦联是脑缺血损伤的关键分子机制。在神经元中过表达nNOS的N-端结构域(nNOS-N1-133)阻断这种耦联能有效保护脑缺血损伤。在分析nNOS与PSD95相互作用的化学和分子力学机制的基础上，课题组设计了一百多种化合物，并最终筛选得到有较好药理活性的化合物ZL006——一种一端亲水另一端疏水的小分子化合物。通过动物及细胞实验验证，该化合物确实可以阻断两蛋白的“结合”，而且在若干种脑卒中模型中都显示了它的疗效，更为重要的是，实验已经证实这种药物不仅具有较好的脑缺血保护作用，而且避免了直接干预NMDAR或nNOS带来的副作用，如学习<A href="http://www.chemdrug.com/brand/zs.asp?bigclassname=%E4%BF%9D%E5%81%A5%E5%93%81%E7%B1%BB&smallclassname=%E6%94%B9%E5%96%84%E8%AE%B0%E5%BF%86">记忆</A>障等，也不会导致动物具有进攻性等行为异常，不具有其他药物针对受体的副作用。</DIV>
<DIV>“过去我们习惯‘从药到药’的研究，研究药学的人对医学了解不足，而研究医学的人又对药学知之甚少，这是药物研究的困难所在，”朱东亚教授说，“现在我们的研究成果是在关注表象的同时，注重探究深层次的机理，在源头阻止病变的发生，而不是片面强调利用现有靶点，这将是人类<A href="http://www.chemdrug.com/">研发</A>药物的全新理念。”该研究的贡献不一定直接给<A href="http://www.chemdrug.com/">临床</A>提供一种药物，而在于提出了一种理念，或许国内外同行们借鉴了这种理念能<A href="http://www.chemdrug.com/">研发</A>出更好的药物造福脑卒中患者。可以预见，该研究结果对脑缺血损伤的分子病理机制及抗脑卒中<A href="http://www.chemdrug.com/">新药</A>的研究均有重要影响。</DIV>
<DIV>该研究得到了国家自然科学基金、江苏省教育厅、科技厅和教育部博士点基金项目的资助。</DIV>
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