| <DIV align=left>华法林是临床常用的一线口服抗凝药物，广泛用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及心房颤动导致的血栓形成，降低心肌梗死复发及心肌梗死后血栓栓塞死亡风险。 </DIV>
<DIV align=left>然而，在临床应用时，由于华法林治疗窗窄，用药剂量不足易发生血栓栓塞，使抗凝治疗失败；用药过量又易导致出血，严重时可危及生命，并且华法林的用药个体差异很大，达到相同疗效的药物剂量可相差l0倍以上。因此，临床医生应通过监测凝血酶原时间等指标对患者进行个体化用药。 </DIV>
<DIV align=left>药物或食物对华法林抗凝效果的影响 </DIV>
<DIV align=left>华法林的疗效易受多种环境因素和患者自身情况的影响，合用的药物、饮食、疾病状态、遗传等均可干扰华法林的药效。目前已经有很多文献报道了华法林与其他药物或食物之间因产生相互作用而导致国际标准化比率（INR）波动、抗凝效果改变，尤其是那些影响CYP2C9代谢酶或富含维生素K的药物或食物。 </DIV>
<DIV align=left>药动学相互作用 </DIV>
<DIV align=left>药动学相互作用是指合用其他药物（如肝微粒体酶诱导剂或抑制剂）而改变华法林吸收、生物利用度、与血浆蛋白的结合率或改变华法林代谢等，进而影响其抗凝作用。减弱华法林抗凝作用药物的主要机制为：① 影响华法林的吸收，如调脂药（考来烯胺）、胃黏膜保护剂（硫糖铝）；② 肝药酶诱导剂，如抗结核药（利福平、利福喷丁）、皮质激素抑制剂（氨鲁米特、米托坦、波生坦）及抗癫痫药（卡马西平）可促进华法林在体内的代谢。值得重视的是，部分药物与华法林的相互作用具有可变性。例如，苯妥英钠与华法林合用，初期可因前者竞争性与血浆蛋白结合，使游离型华法林增多、作用增强，有一过性出血危险，但长期合用后又促进华法林代谢，降低其抗凝作用；甲泼尼龙对华法林抗凝作用的影响也是可变的，大剂量甲泼尼龙可增强华法林抗凝效果，增加出血，其机制尚不清楚。因此，在合用这些药物时，临床医生须严密监测INR值，及时调整华法林剂量。另外，由于不同厂家的华法林制剂工艺及处方存在差异，华法林生物利用度不同，也可导致INR值改变，故不同的华法林制剂不可简单替换，在更换时必须严密监测INR值，以防止因疗效不同而出现不良反应。 </DIV>
<DIV align=left>药效学相互作用 </DIV>
<DIV align=left>药效学相互作用是指其他药物与华法林合用后，不影响其血浆药物浓度，但华法林的抗凝作用（INR值）发生改变。 </DIV>
<DIV align=left>例如，维生素K制剂可直接拮抗华法林，减弱其抗凝作用；口服避孕药增加凝血因子合成，可使华法林作用减弱；阿司匹林、吲哚美辛等非类固醇类抗炎药、前列环素、氯吡格雷等影响血小板的药物，可使华法林抗凝作用增强、INR值升高；各种广谱抗生素（如红霉素、克拉霉素等）通过抑制肠道产生维生素K细菌生长，使肠道维生素K的吸收减少，影响凝血因子合成，使华法林作用增强。 </DIV>
<DIV align=left>中药及食物对华法林疗效的影响 </DIV>
<DIV align=left>多种中药和日常饮食也可对华法林作用产生重要影响。食物对华法林的影响主要是由于其中的维生素K与华法林抗凝作用相拮抗，从而降低华法林疗效。因此，对于长期口服华法林的患者，临床医生应进行用药教育，建议其饮食结构不要发生重大变化，尤其是保持富含维生素K食物的摄入量稳定，避免因INR值波动而发生出血或血栓等不良事件。部分患者具有吸烟和饮酒的习惯。由于烟草含有多种组分，一些成分可抑制华法林代谢，另一些成分则可诱导华法林代谢，使INR值升高或降低，故吸烟对华法林作用的影响因人而异。少量或中等量（41~54 g/d）乙醇摄入不影响华法林作用，短期大量酗酒和长期大量饮酒对华法林的影响尚不清楚。重度酗酒者因酶诱导作用可能降低华法林药效，但在肝功能受损时华法林作用可能增强。</DIV>
<DIV align=left>遗传因素对华法林抗凝效果的影响 </DIV>
<DIV align=left>因华法林剂量在不同的种族及个体间存在较大的差异，而常规的年龄、体重、性别等因素又不能很好地解释这种差异，使得人们从遗传学角度寻找导致华法林剂量和抗凝效果产生差异的原因。 </DIV>
<DIV align=left>近年，国内外多项研究发现，体内代谢华法林的CYP2C9酶以及维生素K循环过程中的维生素K环氧化物还原酶亚单位1 （VKORC1）的基因多态性与华法林抗凝效果及所需剂量有关。 </DIV>
<DIV align=left>与野生型CYP2C9酶基因携带者（CYP2C9*1）相比，具有突变型酶的患者（中国汉族人群主要为CYP2C9*3） 所需华法林剂量降低、发生危及生命的严重出血事件风险升高；而VKORC1是华法林结合的一个药效靶点，其基因突变可导致华法林与其结合力降低，抗凝作用减弱。 </DIV>
<DIV align=left>鉴于上述研究结果，美国食品与药物管理局（FDA）已于2007年对华法林药品说明书进行更新，要求在警示信息中标明个体遗传差异可能影响该药疗效，并建议医生，对于存在两种相关基因变异的患者，在处方华法林时应采用较低的初始剂量。由此可见，用药前进行相关基因型检测，有助于预测患者最佳华法林负荷剂量，降低不良事件发生率。 </DIV>
<DIV align=left>国际华法林遗传药理学学会在全球范围内进行的一项大规模、多中心的回顾研究表明，以个体遗传学模式预测的华法林剂量较临床模式和固定剂量模式更准确。美国华盛顿大学医学院在1000例样本的数据基础上建立了一个华法林个体化剂量估算网站（http://www.warfarindosing.org），初次使用华法林的患者只要输入相关数据，即可得到预测的初始剂量，若按照该剂量服用3~4次后再输入检测的INR值，则预测结果会更精确。 </DIV>
<DIV align=left>我们的相关研究发现，在中国汉族患者中，CYP2C9和VKORC1基因变异分别解释了华法林剂量个体差异的4.2%和39.4%，用年龄、体重、CYP2C9和VKORC1基因多态性的多变量模型可优化和估算华法林剂量。 </DIV>
<DIV align=left>目前用于快速检测基因型的基因芯片已投入生产，相信在不久的将来，“量体裁衣”式的华法林个体化治疗时代终将来临。 </DIV>
<DIV align=left>疾病对华法林抗凝效果的影响 </DIV>
<DIV align=left>许多长期服用华法林的患者(特别是老年患者)同时合并其他疾病，在不同的身体状况下，华法林的抗凝作用也有不同。表4中是一些能影响华法林抗凝效果的疾病。 </DIV>
<DIV align=left>华法林的合理应用 </DIV>
<DIV align=left>华法林是迄今为止使用最多的口服抗凝药之一，其治疗效果和口服使用的便利性、经济性十分显著。该药的结构与维生素K相似，通过竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止其还原成氢醌型维生素K，妨碍维生素K的循环再利用，干扰维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活化而产生抗凝作用。 </DIV>
<DIV align=left>然而，由于华法林用药的个体差异较大，其疗效易受多种因素干扰，患者须接受临床监测，并可能出现严重不良反应，因此在临床的实际使用率仍较低。 </DIV>
<DIV>事实上，如果医生在用药前全面了解患者基本情况，正确判断用药的风险与效益，把握华法林使用原则，同时药师协助医生对患者进行必要的用药教育，告知患者如何正确服药、需要注意避免的药物或食物、服药期间是否有出血倾向、定期监测国际标准化比值（INR）等，提高患者依从性，则可以避免大多数不良反应，尤其是严重出血事件。患者也能更多地从这个历久弥新的抗凝老药中受益。</DIV> |
