| <DIV align=left>众所周知，糖尿病已成为一种严重威胁全人类健康的多发病和常见病，其患病率呈逐年上升趋势。糖尿病患者中90%左右为2型糖尿病，其中70%～85%需要口服降糖药物治疗，仅有15%～30%的患者可用饮食加运动治疗达到满意的降糖标准。而后者在以后的1～3年中，多半也需加用口服降糖药物才能使血糖控制满意。在五大类口服降糖药物中，磺脲类降糖药物具有可靠的降糖作用，是目前应用最多、最广的口服降糖药物。 </DIV>
<DIV align=left>磺脲类降糖药物问世已半个多世纪，是一个成员众多的大家族。第一代药物（甲磺丁脲和氯磺丙脲等）由于服用剂量大，降糖作用弱，副作用大，临床上已很少选用。第二代磺脲类包括格列本脲、格列齐特、格列吡嗪等，降糖能力强，但低血糖、体重增加风险及1日多次服用成为临床应用的重要障碍。近二三十年来，新型长效磺脲类药物（如格列齐特缓释片、格列吡嗪控释片、格列美脲）在保证有效降糖前提下，安全性、依从性等方面不断进步，成为了更佳选择，也使人们对磺脲类药物开始“另眼相看”。 </DIV>
<DIV align=left>新型长效磺脲类药物：突破传统磺脲类药物之局限 </DIV>
<DIV align=left>提到磺脲类药物，人们往往会将其第二代制剂作为代表，联想到降糖效果强而低血糖和体重增加风险较大。事实上，以1日1次使用为特征的新型长效磺脲类药物已在传统制剂基础上有了质的改变，不再是人们既往所认为的传统磺脲类。 </DIV>
<DIV align=left>创新技术带来1日1次安全有效降糖 </DIV>
<DIV align=left>新型长效磺脲类药物的产生与创新的缓释、控释技术密切相关，从药物自身长效代谢到控释剂型稳定释放，再至更先进的骨架式缓释技术的应用，使药物有效成分释放更符合生理性降糖需求。 </DIV>
<DIV align=left>格列美脲依靠自身代谢特点达到长效目的，格列吡嗪控释片则是对格列吡嗪平片进行了剂型改进。由于格列吡嗪平片具有较高胰岛素分泌峰，且需要每日2次服用，将其改为控释剂型后，确保了恒定的药物成分释放，从而避免过高的促胰岛素分泌峰，并能每日1次使用。 </DIV>
<DIV align=left>格列齐特缓释片（达美康缓释片）采用了更为先进的缓释技术，以科学配比的不同黏度羟丙甲纤维素包裹药物颗粒后压制成缓释片剂。药片一旦与消化液接触，其低黏度羟丙甲纤维素首先较快速溶解并释放出活性成分（6 h后达到高峰，持续约6 h），这些活性成分含量恰好能满足糖尿病患者白天相对较高的血糖水平的需求；随着时间延长，高黏度羟丙甲纤维素开始溶解并释放出活性成分（随后的12 h），这些活性成分的含量低于之前的浓度，恰好能满足夜间糖尿病患者相对较低的血糖水平的需求（图1）。格列齐特缓释片这种创新的缓释剂型，在1日1次给药前提下，确保了白天更佳的降糖效果以及夜间更少的低血糖和体重增加，提供了更“聪明”的血糖控制。 </DIV>
<DIV align=left>降低血糖，新型长效磺脲类药物减次不减效 </DIV>
<DIV align=left>磺脲类药物作为胰岛素促泌剂，其优异的降糖效果已得到公认，可以使糖化血红蛋白（HbA1c）水平降低达1.0%~2.0%。新型长效磺脲类药物的促胰岛素分泌作用较传统制剂平缓，是否能有效降低血糖呢？目前已有大量循证证据显示，新型长效磺脲类药物的降糖效果仍然显著。如台湾学者的一项研究（Diabetes Obes Metab 2006,8:184）显示，1日1次格列齐特缓释片与1日2次格列齐特普通片相比，治疗20周后均可使HbA1c水平显著降低1.6%。DICOM研究则显示，与1日2次格列本脲相比，1日1次格列齐特缓释片降低空腹血糖（FPG）的效果明显更优（表1）。迄今全球最大规模的2型糖尿病干预研究ADVANCE研究也证实，采用以格列齐特缓释片为基础的强化降糖方案，可以使患者达到HbA1c<6.5%的目标。 </DIV>
<DIV align=left>新型长效制剂进一步减少低血糖和体重增加风险 </DIV>
<DIV align=left>安全性方面，新型长效磺脲类药物显示出相比传统制剂的明显优势，尤其是减少低血糖和体重增加。 </DIV>
<DIV align=left>传统磺脲类药物增加低血糖风险与受体结合时间长、促胰岛素分泌峰值高密切相关。新型的长效制剂避免了过高胰岛素分泌峰的出现，从而有助于减少低血糖的发生。一项长达2年的研究（Diabetes Obes Metab 2004,6:414）显示，单用格列齐特缓释片或与其他口服降糖药物联用，在有效降低患者HbA1c的同时，年低血糖事件发生率为4.8%，且无严重低血糖事件发生。ADVANCE研究同样证实，与其他多项强化降糖研究（如ACCORD、VADT）结果相比，以格列齐特缓释片为基础的强化降糖组严重低血糖发生率最低，仅为每年0.7%。 </DIV>
<DIV align=left>对于体重的影响，一项研究（Clin Ther 2003,25:194）显示格列本脲可中度增加患者体重。而新型长效磺脲类格列齐特缓释片、格列吡嗪控释片等，研究提示其并不增加体重。尤其是前者，ADVANCE研究显示以其为基础的治疗不会增加患者体重，而且在格列齐特缓释片与二甲双胍联合治疗组，患者体重还有所减轻。另一项观察格列齐特缓释片与平片长期疗效的研究（J Diabetes Complications 2000,14:185）也显示，无论是对所有患者还是肥胖者，格列齐特缓释片在长达10个月治疗中均不增加体重。 </DIV>
<DIV align=left>1日1次使用具更好的依从性和准确服药率 </DIV>
<DIV align=left>DIACOM研究显示，16周治疗中1日1次格列齐特缓释片较1日2次格列本脲依从性更好（93.5%对87.2%，P<0.05），且准确服药率更高（86.3%对66.9%，P<0.0001），漏服药率低（9.3%对17.5%，P<0.01）。 </DIV>
<DIV align=left>综上，新型长效磺脲类药物以创新的技术为基础，使促胰岛素分泌作用更平稳，更接近于患者24 h血糖变化，1日1次使用即可在有效降糖同时进一步减少低血糖和体重增加的发生，与传统磺脲类药物相比有了显著的进步。随着ADVANCE研究结果的发布及循证证据的积累，英国的NICE指南将磺脲类药物作为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药，并特别建议1日1次和费用成本低的磺脲类药物。 </DIV>
<DIV align=left>新型长效磺脲类药物的代表 ——格列齐特缓释片 </DIV>
<DIV align=left>格列齐特缓释片可被称为新型长效磺脲类药物的代表，与其独特的药物特点密切相关。①如图1所示，其24 h药物释放曲线与2型糖尿病患者24 h血糖变化曲线良好匹配；②其与磺脲类受体的结合具有高可逆性，且只与S位点结合（格列美脲和格列吡嗪与S和B位点都结合），具有快速结合快速解离的特点，这为更好地满足降糖需求且避免过多胰岛素释放造成的低血糖和体重增加奠定了基础。 </DIV>
<DIV align=left>多项研究均提示了格列齐特缓释片具有良好降糖疗效和安全性。洛内苏（Lonescu）等的研究显示，格列齐特缓释片治疗16周，无论总人群还是亚组（不同年龄、性别及体质指数组）患者，HbA1c及FPG均明显降低，可安全用于新诊断2型糖尿病、饮食干预或口服降糖药效果不佳、有心血管疾病或肌酐清除率为50～80 ml/min的患者。ADVANCE选择以格列齐特缓释片为基础的强化降糖方案，也为该药临床疗效和安全性提供了重要证据。 </DIV>
<DIV align=left>GUIDE研究比较了1日1次格列齐特缓释片与格列美脲的疗效和安全性。结果显示27周后两组HbA1c降幅相似，但低血糖（血糖水平<3 mmol/L）事件发生率显著不同（P=0.003），格列齐特缓释片组为3.7%，而格列美脲组为8.9%；在强化降糖组中，格列齐特缓释片低血糖事件发生率仅为格列美脲组的1/3。 </DIV>
<DIV align=left>此外，磺脲类药物心脏安全性一直是医患关注的焦点。2004年以来发表的多项观察性研究（如Eur Heart J 2009,30:304；Diab Res Clin Pract 2009,86:247；Cardiovasc Diabetol 2010,9:54）均显示，与可能存在心血管益处的二甲双胍相比，格列齐特或其缓释片并不增加心血管疾病及死亡风险，并是唯一显示出与二甲双胍具同样趋势的磺脲类药物。虽然这些研究存在不同缺陷，不同磺脲类药物对心血管影响的不同证据尚待进一步证实，但至少可认为格列齐特本身并不增加心血管风险。而且有研究提示，格列齐特及其缓释片有抗氧化应激作用，可延缓颈动脉内膜中层厚度进展，可能具有潜在血管保护效应。 </DIV>
<DIV align=left>■小结 </DIV>
<DIV>在11月20日结束的中华医学会糖尿病学分会第14次学术会议上，新公布的2010年版《中国2型糖尿病防治指南》（讨论稿）在促泌剂中特别推荐上市时间长的药物。磺脲类药物作为经历了50年风雨的口服降糖药，其制剂、剂型不断更新的同时，安全性和有效性也不断得到验证。正是由于新型长效磺脲类药物的这一特点可为2型糖尿病患者带来更多获益，我们是应该对其“另眼相看”了。</DIV> |
